HR+/HER2- Patienter med avancerad eller metastaserad bröstcancer som behandlas med Sacituzumab Govitecan (ACROSS-TROP2)

Inklusionskriterier:

1. Tillhandahållande av undertecknat och daterat, skriftligt informerat samtycke före eventuella obligatoriska studiespecifika procedurer, provtagning och analyser.
2. Patienterna måste vara män eller kvinnor (pre/peri eller postmenopausala) ≥ 18 år.
3. ECOG-prestandastatus på 0 eller 1 (se bilaga 1).
4. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad bröstcancer med tecken på lokalt avancerad sjukdom, inte mottaglig för resektion eller strålbehandling med kurativ avsikt eller metastaserande sjukdom.

5. HR+/HER2-BC genom lokal testning, som inte är mottaglig för kirurgisk terapi, kommer att inkluderas i denna studie.

   1. HER2-negativitet definieras som något av följande genom lokal laboratoriebedömning: IHC 0, IHC 1+ eller IHC2+/in situ hybridisering (ISH) negativ enligt den senaste American Society of Clinical Oncology (ASCO)-College of American Pathologists Guideline ( CAP) riktlinje. Om en patient har haft flera HER2-resultat efter metastaserande sjukdom, kommer det senaste testresultatet före screeningperioden att användas för att bekräfta kvalificeringen.
   2. ER- och/eller PR-positivitet definieras som >1% av celler som uttrycker HR via IHC-analys enligt den senaste ASCO-CAP-riktlinjen. Om en patient har haft flera ER/PgR-resultat efter metastaserande sjukdom, kommer det senaste testresultatet före screeningperioden att användas för att bekräfta kvalificeringen.
6. Sjukdomsrefraktär mot CDK4/6-hämmare, definieras som återfall under eller inom 12 månader efter avslutad adjuvant behandling eller progression under eller inom 6 månader efter avslutad behandling för avancerad/metastaserande sjukdom.
7. Inte mer än 1 tidigare systemisk kemoterapi eller antikroppsläkemedelskonjugat (ADC)-regimer för metastaserande sjukdom. Adjuvant eller neoadjuvant terapi för sjukdom i tidigt stadium kommer att kvalificeras som en av de nödvändiga tidigare kemoterapiregimerna om utvecklingen av icke-opererbar, lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom inträffade inom en 12-månadersperiod efter behandlingen. Obs: behandlingar för skelettmetastaser (t.ex. bisfosfonater, denosumab, etc.), riktade terapier (t.ex. PARP-hämmare, CDK 4/6-hämmare, immunterapi etc.) och hormonbehandling betraktas inte som tidigare systemisk kemoterapibehandling för avancerad sjukdom.
8. Radiologiska eller objektiva bevis på sjukdomsprogression på eller efter den sista systemiska behandlingen innan studiebehandlingen påbörjas
9. Mätbar eller icke-mätbar sjukdom men utvärderbar (identifiering av mål- och/eller icke-målskador av RECIST Vs1.1).
10. Patienterna måste ha ett sjukdomsställe som är mottagligt för att på ett säkert sätt utföra en biopsi, enligt utredarens bedömning, och vara en kandidat för tumörbiopsi enligt den behandlande institutionens riktlinjer.

11. Möjlighet att utföra en biopsi innan behandlingen påbörjas och dess upprepning efter 2 veckor (14-21 dagar) och vid slutet av behandlingen (EOT) på samma plats. Det kommer att tillhandahållas formalinfixerat paraffininbäddat (FFPE) tumörblock. Tumörvävnaden ska vara av god kvalitet baserat på totalt och livsdugligt tumörinnehåll och måste utvärderas centralt med avseende på kvalitet innan inskrivning. Patienter vars tumörvävnad inte kan utvärderas för central testning är inte berättigade. Det rekommenderas att skicka biopsi direkt till det centrala labbet efter att ha bekräftat förekomsten av en tumör, för att inte fördröja inkluderingen, utan att behöva utföra IHC-studier i samma prov.

    • Acceptabla prover inkluderar kärnnålsbiopsier för djup tumörvävnad eller excisions-, incisions-, punch- eller pincettbiopsier för kutana, subkutana, ben- eller slemhinneskador eller biopsier från benmetastaser. Lymfkörtelbiopsier är också tillåtna.
    • Finnålsaspiration, borstning, cellpellets från pleurautgjutning och sköljprov är inte acceptabla.

12. Patienterna måste ha normal organ- och benmärgsfunktion mätt inom 35 dagar före administrering av studiebehandling enligt definitionen nedan:

    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL *
    • Absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 1,5 x 109/L*
    • Trombocytantal ≥ 100 x 109/L*
    • Totalt bilirubin (TBL) ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN) eller ≤ 3 × ULN i närvaro av dokumenterat Gilberts syndrom (okonjugerad hyperbilirubinemi).
    • ASAT (SGOT) / ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN om inte levermetastaser förekommer, i vilket fall måste de vara ≤ 5x ULN
    • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance uppskattat till ≥30 ml/min med Cockcroft-Gaults ekvation.
    • Serumalbumin >3 g/dL
    • Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT) och antingen partiell tromboplastin eller aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 ×ULN *Utan transfusions- eller tillväxtfaktorstöd inom 1 vecka efter påbörjad studiebehandling.
13. Patienterna måste ha en förväntad livslängd på ≥ 16 veckor.
14. Manliga patienter och kvinnliga patienter i fertil ålder som deltar i heterosexuellt samlag måste gå med på att använda protokollspecificerade preventivmetoder enligt beskrivningen i bilaga 2.
15. Vill och kan följa kraven och begränsningarna i detta protokoll.

Exklusions kriterier:

1. Patienter med HER2-positiv eller TNBC-sjukdom.
2. Annan malignitet såvida den inte behandlats botande utan tecken på sjukdom i ≥3 år förutom: icke-melanom hudcancer, in situ cancer i livmoderhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS), stadium 1, endometriekarcinom grad 1 eller andra maligna tumörer med en förväntat läkande resultat efter godkännande av medicinsk monitor.
3. Har olösta toxiciteter från tidigare anticancerterapi (≥ CTCAE version 5.0 grad 1) orsakade av tidigare cancerterapi, exklusive alopeci eller andra toxiciteter som inte anses vara en säkerhetsrisk för patienten enligt utredarens gottfinnande. Obs: Försökspersoner kan skrivas in med kroniska, stabila grad 2-toxiciteter (definierad som ingen försämring till ≥Grad 2 i minst 2 månader före inskrivningen och hanteras med standardbehandling) som utredaren bedömer relaterade till tidigare anticancerterapi, som t.ex. : Kemoterapi-inducerad neuropati, trötthet, kvarstående toxicitet från tidigare IO-behandling Grad 1 eller Grad 2 endokrinopatier. Obs: om patienter genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan behandlingen påbörjas.
4. Patienter kanske inte deltar i en studie med ett prövningsmedel eller undersökningsapparat inom 2 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är längre, före tilldelning. Patienter som deltar i observationsstudier är berättigade.

5. Patienter med symtomatiska okontrollerade hjärnmetastaser. Deltagare med en historia av behandlade metastaser från centrala nervsystemet (CNS) är berättigade, förutsatt att de uppfyller alla följande kriterier:

   • Biopsierbar sjukdom utanför CNS är närvarande.
   • Inga tecken på interimistisk CNS-progression mellan slutförandet av CNS-riktad terapi och screeningradiografiska studien.
   • Metastaser är begränsade enbart till cerebellära och supratentoriella lesioner.
   • Stabilt behov av kortikosteroider (≤ 20 mg oralt prednison eller motsvarande) eller antikonvulsiva medel under >4 veckor som behandling för CNS-sjukdom.
   • Ingen stereotaktisk strålning inom 7 dagar eller helhjärnstrålning inom 14 dagar före inskrivning.
   • Inga tecken på progression eller blödning efter avslutad CNS-styrd behandling.
   • Patienter med ryggmärgskompression exkluderas om de inte anses ha fått definitiv behandling för detta och bevis på kliniskt stabil sjukdom i 28 dagar.

6. Historik av betydande kardiovaskulär sjukdom, definierad som:

   • New York Heart Association klass III eller högre kongestiv hjärtsvikt eller känd vänsterkammars ejektionsfraktion på < 40 %.
   • Instabil angina eller hjärtinfarkt inom 6 månader före inskrivning.
   • Anamnes med allvarlig ventrikulär arytmi (dvs ventrikulär takykardi eller ventrikelflimmer), höggradig atrioventrikulär blockering eller andra hjärtarytmier som kräver antiarytmiska läkemedel (förutom förmaksflimmer som är väl kontrollerad med antiarytmika); historia av QT-intervallförlängning.
7. Har aktiv kronisk inflammatorisk tarmsjukdom (ulcerös kolit, Crohns sjukdom) eller GI-perforation inom 6 månader efter inskrivningen.
8. Har en aktiv allvarlig infektion som kräver IV-antibiotika, antivirala medel eller svampdödande medel.
9. Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV).

10. Har aktivt HBV (definierat som att ha ett positivt HbsAg-test) eller HCV.

    1. För patienter med en historia av HBV-infektion, bör ett antikroppstest för hepatit B-kärn utföras vid screening. Om det är positivt kommer hepatit B DNA-testning att utföras och om aktiv HBV-infektion utesluts kan patienten vara berättigad.
    2. Patienter som är HCV-antikroppspositiva med polymeraskedjereaktionsnegativa för HCV-RNA kan vara berättigade.
11. Har andra samtidiga medicinska eller psykiatriska tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, kan vara ägnade att förvirra studietolkningen eller förhindra slutförandet av studieprocedurer och uppföljande undersökningar.
12. Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före randomisering.
13. Tidigare behandling med Sacituzumab-govitecan.
14. Känd eller svår (≥ grad 3) överkänslighet eller allergi mot sacituzumab govitecan, deras metaboliter eller formuleringshjälpämnen.
15. Krav på pågående terapi med eller tidigare användning av förbjudna läkemedel som anges i avsnitt 7.5.
16. Positivt serumgraviditetstest eller kvinnor som ammar (se bilaga 2).