HR+/HER2- Pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico tratados con sacituzumab govitecan (ACROSS-TROP2)

Criterios de inclusión:

1. Suministro de un formulario de consentimiento informado por escrito, firmado y fechado antes de cualquier procedimiento, muestreo y análisis obligatorios específicos del estudio.
2. Los pacientes deben ser hombres o mujeres (pre/peri o posmenopáusicos) ≥ 18 años de edad.
3. Estado funcional ECOG de 0 o 1 (consulte el Apéndice 1).
4. Cáncer de mama confirmado histológicamente o citológicamente con evidencia de enfermedad localmente avanzada, no susceptible de resección o radioterapia con intención curativa o enfermedad metastásica.

5. En este estudio se inscribirá HR+/HER2-BC mediante pruebas locales, no susceptibles de tratamiento quirúrgico.

   1. La negatividad de HER2 se define como cualquiera de los siguientes mediante evaluación de laboratorio local: IHC 0, IHC 1+ o IHC2+/hibridación in situ (ISH) negativa según la guía más reciente de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) y del Colegio de Patólogos Estadounidenses ( PAC) directriz. Si un paciente ha tenido múltiples resultados de HER2 después de una enfermedad metastásica, se utilizará el resultado de la prueba más reciente antes del período de evaluación para confirmar la elegibilidad.
   2. La positividad de ER y/o PR se define como >1 % de las células que expresan HR mediante análisis IHC según las directrices más recientes de ASCO-CAP. Si un paciente ha tenido múltiples resultados de ER/PgR después de una enfermedad metastásica, se utilizará el resultado de la prueba más reciente antes del período de evaluación para confirmar la elegibilidad.
6. Enfermedad refractaria a los inhibidores de CDK4/6, definida como recurrencia durante o dentro de los 12 meses posteriores al final del tratamiento adyuvante o progresión durante o dentro de los 6 meses posteriores al final del tratamiento para la enfermedad avanzada/metastásica.
7. No más de 1 régimen previo de quimioterapia sistémica o conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) para la enfermedad metastásica. La terapia adyuvante o neoadyuvante para la enfermedad en etapa temprana calificará como uno de los regímenes de quimioterapia previos requeridos si el desarrollo de una enfermedad irresecable, localmente avanzada o metastásica ocurrió dentro de un período de 12 meses después de la terapia. Nota: los tratamientos para metástasis óseas (p. ej., bifosfonatos, denosumab, etc.), las terapias dirigidas (p. ej., inhibidores de PARP, inhibidores de CDK 4/6, inmunoterapia, etc.) y la terapia hormonal no se consideran tratamientos de quimioterapia sistémica previa para la enfermedad avanzada.
8. Evidencia radiológica u objetiva de progresión de la enfermedad durante o después de la última terapia sistémica antes de comenzar el tratamiento del estudio.
9. Enfermedad medible o no medible pero evaluable (identificación de lesiones diana y/o no diana mediante RECIST Vs1.1).
10. Los pacientes deben tener un sitio de enfermedad susceptible de realizar una biopsia de manera segura, según la evaluación del investigador, y ser candidato para una biopsia de tumor de acuerdo con las pautas de la institución tratante.

11. Posibilidad de realizar una biopsia previa al inicio del tratamiento y su repetición a las 2 semanas (14-21 días) y al Final del Tratamiento (EOT) en el mismo lugar. Se le proporcionará un bloqueo tumoral fijado con formalina e incluido en parafina (FFPE). El tejido tumoral debe ser de buena calidad según el contenido tumoral total y viable y debe evaluarse de forma centralizada su calidad antes de la inscripción. Los pacientes cuyo tejido tumoral no sea evaluable para pruebas centrales no son elegibles. Se recomienda enviar la biopsia directamente al laboratorio central después de confirmar la existencia de un tumor, para no retrasar la inclusión, sin necesidad de realizar estudios IHQ en la misma muestra.

    • Las muestras aceptables incluyen biopsias con aguja gruesa para tejido tumoral profundo o biopsias por escisión, incisión, punción o fórceps para lesiones cutáneas, subcutáneas, óseas o mucosas o biopsias de metástasis óseas. También se permiten biopsias de ganglios linfáticos.
    • No se aceptan muestras de aspiración con aguja fina, cepillado, sedimento celular del derrame pleural ni muestras de lavado.

12. A los pacientes se les debe medir la función normal de los órganos y la médula ósea dentro de los 35 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio, como se define a continuación:

    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL *
    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L*
    • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L*
    • Bilirrubina total (TBL) ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN) o ≤ 3 × LSN en presencia de síndrome de Gilbert documentado (hiperbilirrubinemia no conjugada).
    • AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 2,5 x LSN a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser ≤ 5x LSN
    • Creatinina ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina estimado en ≥30 ml/min utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault.
    • Albúmina sérica >3 g/dL
    • Relación internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (TP) y tromboplastina parcial o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 × LSN *Sin soporte transfusional o de factor de crecimiento dentro de la semana posterior al inicio del tratamiento del estudio.
13. Los pacientes deben tener una esperanza de vida ≥ 16 semanas.
14. Los pacientes masculinos y femeninos en edad fértil que mantienen relaciones heterosexuales deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos especificados en el protocolo, como se describe en el Apéndice 2.
15. Dispuesto y capaz de cumplir con los requisitos y restricciones de este protocolo.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con enfermedad HER2 positiva o TNBC.
2. Otras neoplasias malignas, a menos que se traten de forma curativa sin evidencia de enfermedad durante ≥3 años, excepto: cáncer de piel no melanoma, cáncer de cuello uterino in situ, carcinoma ductal in situ (DCIS), carcinoma de endometrio de grado 1 en estadio 1 u otros tumores malignos con resultado curativo esperado después de la aprobación del monitor médico.
3. Tiene toxicidades no resueltas de terapia contra el cáncer previa (≥ CTCAE versión 5.0 grado 1) causadas por terapia contra el cáncer previa, excluyendo alopecia u otras toxicidades que no se consideran un riesgo de seguridad para el paciente a discreción del investigador. Nota: Los sujetos pueden inscribirse con toxicidades crónicas y estables de Grado 2 (definidas como sin empeoramiento a ≥Grado 2 durante al menos 2 meses antes de la inscripción y manejadas con el tratamiento estándar) que el investigador considere relacionadas con una terapia anticancerígena previa, como : neuropatía inducida por quimioterapia, fatiga, toxicidades residuales de un tratamiento IO previo, endocrinopatías de grado 1 o 2. Nota: si los pacientes recibieron cirugía mayor, deben haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de iniciar la terapia.
4. Es posible que los pacientes no participen en un estudio con un agente o dispositivo en investigación dentro de las 2 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más largo, antes de la asignación. Los pacientes que participan en estudios observacionales son elegibles.

5. Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas no controladas. Los participantes con antecedentes de metástasis en el sistema nervioso central (SNC) tratadas son elegibles, siempre que cumplan con todos los criterios siguientes:

   • Hay enfermedad biopsiable fuera del SNC.
   • No hay evidencia de progresión provisional del SNC entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y el estudio radiográfico de detección.
   • Las metástasis se limitan únicamente a lesiones cerebelosas y supratentoriales.
   • Requerimiento estable de corticosteroides (≤ 20 mg de prednisona oral o equivalente) o anticonvulsivos durante >4 semanas como tratamiento para la enfermedad del SNC.
   • Sin radiación estereotáctica dentro de los 7 días ni radiación de todo el cerebro dentro de los 14 días anteriores a la inscripción.
   • No hay evidencia de progresión o hemorragia después de completar la terapia dirigida al SNC.
   • Se excluyen los pacientes con compresión de la médula espinal a menos que se considere que han recibido tratamiento definitivo para ello y evidencia de enfermedad clínicamente estable durante 28 días.

6. Historia de enfermedad cardiovascular significativa, definida como:

   • Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o mayor de la New York Heart Association o fracción de eyección del ventrículo izquierdo conocida <40%.
   • Angina inestable o infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la inscripción.
   • Antecedentes de arritmia ventricular grave (es decir, taquicardia ventricular o fibrilación ventricular), bloqueo auriculoventricular de alto grado u otras arritmias cardíacas que requieran medicamentos antiarrítmicos (excepto la fibrilación auricular que se controla bien con medicamentos antiarrítmicos); Historia de prolongación del intervalo QT.
7. Tiene enfermedad inflamatoria intestinal crónica activa (colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) o perforación gastrointestinal dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción.
8. Tiene una infección grave activa que requiere antibióticos, antivirales o antifúngicos por vía intravenosa.
9. Tener antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH).

10. Tener VHB activo (definido como tener una prueba de HbsAg positiva) o VHC.

    1. Para los pacientes con antecedentes de infección por VHB, se debe realizar una prueba de anticuerpos centrales contra la hepatitis B en el momento del cribado. Si es positivo, se realizará una prueba de ADN de hepatitis B y, si se descarta una infección activa por VHB, el paciente puede ser elegible.
    2. Los pacientes con anticuerpos contra el VHC positivos y reacción en cadena de la polimerasa negativa para el ARN del VHC pueden ser elegibles.
11. Tiene otras condiciones médicas o psiquiátricas concurrentes que, en opinión del investigador, pueden confundir la interpretación del estudio o impedir la finalización de los procedimientos del estudio y los exámenes de seguimiento.
12. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la aleatorización.
13. Tratamiento previo con Sacituzumab-govitecan.
14. Hipersensibilidad o alergia conocida o grave (≥ Grado 3) al sacituzumab govitecan, sus metabolitos o el excipiente de la formulación.
15. Requisito de terapia continua o uso previo de cualquier medicamento prohibido enumerado en la Sección 7.5.
16. Prueba de embarazo en suero positiva o mujeres en período de lactancia (ver Apéndice 2).