Pazienti con carcinoma mammario avanzato o metastatico HR+/HER2- trattati con sacituzumab Govitecan (ACROSS-TROP2)

Criterio di inclusione:

1. Fornitura di un modulo di consenso informato scritto firmato e datato prima di qualsiasi procedura, campionamento e analisi specifici dello studio obbligatorio.
2. I pazienti devono essere maschi o femmine (pre/peri o postmenopausa) di età ≥ 18 anni.
3. Performance status ECOG pari a 0 o 1 (vedere Appendice 1).
4. Carcinoma mammario confermato istologicamente o citologicamente con evidenza di malattia localmente avanzata, non suscettibile di resezione o radioterapia con intento curativo o malattia metastatica.

5. In questo studio verranno arruolati HR+/HER2- BC mediante test locale, non suscettibili di terapia chirurgica.

   1. La negatività HER2 è definita come una delle seguenti condizioni in base alla valutazione del laboratorio locale: IHC 0, IHC 1+ o IHC2+/ibridazione in situ (ISH) negativo secondo la più recente linea guida dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO)-College of American Pathologists ( PAC). Se un paziente ha ottenuto più risultati HER2 dopo la malattia metastatica, per confermare l'idoneità verrà utilizzato il risultato del test più recente prima del periodo di screening.
   2. La positività ER e/o PR è definita come >1% delle cellule che esprimono HR tramite analisi IHC secondo le più recenti linee guida ASCO-CAP. Se un paziente ha avuto più risultati ER/PgR dopo la malattia metastatica, per confermare l'idoneità verrà utilizzato il risultato del test più recente prima del periodo di screening.
6. Malattia refrattaria agli inibitori CDK4/6, definita come recidiva durante o entro 12 mesi dalla fine del trattamento adiuvante o progressione durante o entro 6 mesi dalla fine del trattamento per malattia avanzata/metastatica.
7. Non più di 1 precedente regime chemioterapico sistemico o regime anticorpo-farmaco coniugato (ADC) per la malattia metastatica. La terapia adiuvante o neoadiuvante per la malattia in stadio iniziale si qualificherà come uno dei regimi chemioterapici precedenti richiesti se lo sviluppo di malattia non resecabile, localmente avanzata o metastatica si è verificato entro un periodo di 12 mesi dalla terapia. Nota: i trattamenti per le metastasi ossee (ad es. bifosfonati, denosumab, ecc.), le terapie mirate (ad es. inibitori di PARP, inibitori di CDK 4/6, immunoterapia ecc.) e la terapia ormonale non sono considerati precedenti trattamenti chemioterapici sistemici per la malattia avanzata.
8. Evidenza radiologica o obiettiva di progressione della malattia durante o dopo l'ultima terapia sistemica prima dell'inizio del trattamento in studio
9. Malattia misurabile o non misurabile ma valutabile (identificazione delle lesioni target e/o non target mediante RECIST Vs1.1).
10. I pazienti devono avere un sito della malattia suscettibile di eseguire una biopsia in sicurezza, secondo la valutazione dello sperimentatore, ed essere candidati alla biopsia del tumore secondo le linee guida dell'istituto curante.

11. Possibilità di eseguire una biopsia prima dell'inizio del trattamento e la sua ripetizione dopo 2 settimane (14-21 giorni) e alla fine del trattamento (EOT) nella stessa sede. Verrà fornito un blocco tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE). Il tessuto tumorale deve essere di buona qualità in base al contenuto di tumore totale e vitale e deve essere valutato a livello centrale per la qualità prima dell'arruolamento. I pazienti il ​​cui tessuto tumorale non è valutabile per i test centrali non sono idonei. Si consiglia di inviare la biopsia direttamente al laboratorio centrale dopo aver confermato l'esistenza di un tumore, in modo da non ritardare l'inclusione, senza la necessità di effettuare studi IHC sullo stesso campione.

    • I campioni accettabili includono biopsie con ago centrale per tessuto tumorale profondo o biopsie escissionali, incisionali, con punch o con pinza per lesioni cutanee, sottocutanee, ossee o della mucosa o biopsie da metastasi ossee. Sono consentite anche biopsie linfonodali.
    • L'aspirazione con ago sottile, lo spazzolamento, il pellet cellulare da versamento pleurico e i campioni di lavaggio non sono accettabili.

12. I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo osseo misurata entro 35 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio come definito di seguito:

    • Emoglobina ≥ 9,0 g/dl *
    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L*
    • Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L*
    • Bilirubina totale (TBL) ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) o ≤ 3 × ULN in presenza di sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata).
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere ≤ 5 x ULN
    • Creatinina ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina stimata ≥ 30 ml/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault.
    • Albumina sierica >3 g/dL
    • Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 ×ULN *Senza supporto trasfusionale o fattore di crescita entro 1 settimana dall'inizio del trattamento in studio.
13. I pazienti devono avere un'aspettativa di vita ≥ 16 settimane.
14. I pazienti di sesso maschile e le pazienti di sesso femminile in età fertile che hanno rapporti eterosessuali devono accettare di utilizzare i metodi contraccettivi specificati nel protocollo come descritto nell'Appendice 2.
15. Disposti e in grado di rispettare i requisiti e le restrizioni del presente protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con malattia HER2-positiva o TNBC.
2. Altri tumori maligni, a meno che non siano trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per ≥ 3 anni, tranne: cancro della pelle non melanoma, cancro in situ della cervice, carcinoma duttale in situ (DCIS), carcinoma endometriale di stadio 1, grado 1 o altri tumori maligni con un risultato curativo atteso dopo l'approvazione del monitor medico.
3. Presenta tossicità irrisolte derivanti da una precedente terapia antitumorale (≥ versione CTCAE 5.0 grado 1) causate da una precedente terapia antitumorale, esclusa l'alopecia o altre tossicità non considerate un rischio per la sicurezza del paziente a discrezione dello sperimentatore. Nota: i soggetti possono essere arruolati con tossicità cronica e stabile di Grado 2 (definita come nessun peggioramento a ≥ Grado 2 per almeno 2 mesi prima dell'arruolamento e gestiti con un trattamento standard di cura) che lo sperimentatore ritiene correlati a precedenti terapie antitumorali, come : Neuropatia indotta da chemioterapia, Affaticamento, Tossicità residue da precedenti trattamenti IO. Endocrinopatie di Grado 1 o Grado 2. Nota: se i pazienti sono stati sottoposti a un intervento chirurgico maggiore, devono essersi adeguatamente ripresi dalla tossicità e/o dalle complicazioni derivanti dall'intervento prima di iniziare la terapia.
4. I pazienti potrebbero non partecipare a uno studio con un agente sperimentale o un dispositivo sperimentale entro 2 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima dell'assegnazione. Sono eleggibili i pazienti che partecipano a studi osservazionali.

5. Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche incontrollate. I partecipanti con una storia di metastasi trattate del sistema nervoso centrale (SNC) sono idonei, a condizione che soddisfino tutti i seguenti criteri:

   • È presente una malattia biopsiabile al di fuori del sistema nervoso centrale.
   • Nessuna evidenza di progressione temporanea del SNC tra il completamento della terapia diretta al SNC e lo studio radiografico di screening.
   • Le metastasi sono limitate esclusivamente alle lesioni cerebellari e sopratentoriali.
   • Fabbisogno stabile di corticosteroidi (≤ 20 mg di prednisone orale o equivalente) o anticonvulsivanti per >4 settimane come terapia per la malattia del sistema nervoso centrale.
   • Nessuna radiazione stereotassica entro 7 giorni o radiazione all'intero cervello entro 14 giorni prima dell'arruolamento.
   • Nessuna evidenza di progressione o emorragia dopo il completamento della terapia diretta al SNC.
   • I pazienti con compressione del midollo spinale sono esclusi a meno che non si ritenga che abbiano ricevuto un trattamento definitivo per questo disturbo e abbiano evidenza di malattia clinicamente stabile per 28 giorni.

6. Storia di malattia cardiovascolare significativa, definita come:

   • Insufficienza cardiaca congestizia di classe III della New York Heart Association o maggiore o frazione di eiezione ventricolare sinistra nota < 40%.
   • Angina instabile o infarto miocardico entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
   • Storia di grave aritmia ventricolare (cioè tachicardia ventricolare o fibrillazione ventricolare), blocco atrioventricolare di alto grado o altre aritmie cardiache che richiedono farmaci antiaritmici (ad eccezione della fibrillazione atriale che è ben controllata con farmaci antiaritmici); storia di prolungamento dell'intervallo QT.
7. Avere una malattia infiammatoria cronica intestinale attiva (colite ulcerosa, morbo di Crohn) o perforazione gastrointestinale entro 6 mesi dall'arruolamento.
8. Avere un'infezione grave attiva che richiede antibiotici IV, antivirali o antifungini.
9. Avere una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

10. Avere HBV attivo (definito come test HbsAg positivo) o HCV.

    1. Per i pazienti con una storia di infezione da HBV, allo screening deve essere effettuato un test anticorpale core dell'epatite B. Se positivo, verrà eseguito il test del DNA dell'epatite B e se viene esclusa un'infezione attiva da HBV, il paziente potrebbe essere idoneo.
    2. I pazienti che sono positivi agli anticorpi dell'HCV e negativi alla reazione a catena della polimerasi per l'RNA dell'HCV possono essere idonei.
11. Presentare altre condizioni mediche o psichiatriche concomitanti che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero confondere l'interpretazione dello studio o impedire il completamento delle procedure dello studio e degli esami di follow-up.
12. Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della randomizzazione.
13. Precedente trattamento con Sacituzumab-govitecan.
14. Ipersensibilità o allergia nota o grave (≥ Grado 3) a sacituzumab govitecan, ai suoi metaboliti o all’eccipiente della formulazione.
15. Necessità di terapia in corso con o uso precedente di qualsiasi farmaco proibito elencato nella Sezione 7.5.
16. Test di gravidanza su siero positivo o donne che allattano (vedi Appendice 2).