HR+/HER2- Pacientes com câncer de mama avançado ou metastático tratados com sacituzumabe govitecano (ACROSS-TROP2)

Critério de inclusão:

1. Fornecimento de formulário de consentimento informado por escrito, assinado e datado, antes de quaisquer procedimentos, amostragem e análises específicas obrigatórias do estudo.
2. Os pacientes devem ser do sexo masculino ou feminino (pré/peri ou pós-menopausa) ≥ 18 anos de idade.
3. Status de desempenho ECOG de 0 ou 1 (ver Apêndice 1).
4. Câncer de mama confirmado histologicamente ou citologicamente com evidência de doença localmente avançada, não passível de ressecção ou radioterapia com intenção curativa ou doença metastática.

5. HR+/HER2- BC por teste local, não passível de terapia cirúrgica será inscrito neste estudo.

   1. A negatividade de HER2 é definida como qualquer um dos seguintes pela avaliação laboratorial local: IHC 0, IHC 1+ ou IHC2+/hibridização in situ (ISH) negativo de acordo com a mais recente Diretriz da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO)-College of American Pathologists ( diretriz CAP). Se um paciente teve múltiplos resultados de HER2 após doença metastática, o resultado do teste mais recente antes do período de triagem será usado para confirmar a elegibilidade.
   2. A positividade de ER e/ou PR é definida como> 1% das células que expressam HR por meio de análise IHC de acordo com a diretriz ASCO-CAP mais recente. Se um paciente teve múltiplos resultados de ER/PgR após doença metastática, o resultado do teste mais recente antes do período de triagem será usado para confirmar a elegibilidade.
6. Doença refratária aos inibidores de CDK4/6, definida como recorrência durante ou dentro de 12 meses após o término do tratamento adjuvante ou progressão durante ou dentro de 6 meses após o término do tratamento para doença avançada/metastática.
7. Não mais do que 1 regime prévio de quimioterapia sistêmica ou conjugado anticorpo-droga (ADC) para doença metastática. A terapia adjuvante ou neoadjuvante para doença em estágio inicial será qualificada como um dos regimes de quimioterapia anteriores necessários se o desenvolvimento de doença irressecável, localmente avançada ou metastática ocorreu dentro de um período de 12 meses da terapia. Nota: tratamentos para metástases ósseas (por exemplo, bifosfonatos, denosumabe, etc.), terapias direcionadas (por exemplo, inibidores de PARP, inibidores de CDK 4/6, imunoterapia, etc.) e terapia hormonal não são considerados tratamentos quimioterápicos sistêmicos prévios para doença avançada.
8. Evidência radiológica ou objetiva de progressão da doença durante ou após a última terapia sistêmica antes do início do tratamento do estudo
9. Doença mensurável ou não mensurável, mas avaliável (identificação de lesões alvo e/ou não alvo por RECIST Vs1.1).
10. Os pacientes devem ter um local da doença passível de realização de uma biópsia com segurança, conforme avaliação do investigador, e ser candidato à biópsia tumoral de acordo com as diretrizes da instituição de tratamento.

11. Possibilidade de realização de biópsia antes do início do tratamento e sua repetição após 2 semanas (14-21 dias) e no Final do Tratamento (EOT) no mesmo local. Será fornecido bloco tumoral fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE). O tecido tumoral deve ser de boa qualidade com base no conteúdo tumoral total e viável e deve ser avaliado centralmente quanto à qualidade antes da inscrição. Pacientes cujo tecido tumoral não é avaliável para testes centrais não são elegíveis. Recomenda-se o envio da biópsia diretamente ao laboratório central após a confirmação da existência do tumor, para não atrasar a inclusão, sem a necessidade de realizar estudos de IHQ na mesma amostra.

    • As amostras aceitáveis ​​incluem biópsias com agulha grossa para tecido tumoral profundo ou biópsias excisionais, incisionais, punch ou fórceps para lesões cutâneas, subcutâneas, ósseas ou mucosas ou biópsias de metástases ósseas. Biópsias de linfonodos também são permitidas.
    • Aspiração com agulha fina, escovação, pellets de células de derrame pleural e amostras de lavagem não são aceitáveis.

12. Os pacientes devem ter a função normal dos órgãos e da medula óssea medida dentro de 35 dias antes da administração do tratamento do estudo, conforme definido abaixo:

    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL*
    • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 x 109/L*
    • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L*
    • Bilirrubina total (TBL) ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN) ou ≤ 3 × LSN na presença de síndrome de Gilbert documentada (hiperbilirrubinemia não conjugada).
    • AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 2,5 x LSN, a menos que haja metástases hepáticas, caso em que devem ser ≤ 5x LSN
    • Creatinina ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina estimada em ≥30mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault.
    • Albumina sérica >3 g/dL
    • Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (TP) e tempo de tromboplastina parcial ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 × LSN *Sem suporte transfusional ou de fator de crescimento dentro de 1 semana do início do tratamento do estudo.
13. Os pacientes devem ter expectativa de vida ≥ 16 semanas.
14. Pacientes do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar que tenham relações heterossexuais devem concordar em usar método(s) contraceptivo(s) especificado(s) pelo protocolo, conforme descrito no Apêndice 2.
15. Disposto e capaz de cumprir os requisitos e restrições deste protocolo.

Critério de exclusão:

1. Pacientes com doença HER2-positiva ou TNBC.
2. Outras doenças malignas, a menos que sejam tratadas curativamente e sem evidência de doença por ≥3 anos, exceto: câncer de pele não melanoma, câncer in situ do colo do útero, carcinoma ductal in situ (CDIS), estágio 1, carcinoma endometrial de grau 1 ou outros tumores malignos com resultado curativo esperado após aprovação do monitor médico.
3. Tem toxicidades não resolvidas de terapia anticâncer anterior (≥ CTCAE versão 5.0 grau 1) causada por terapia anterior contra câncer, excluindo alopecia ou outras toxicidades não consideradas um risco de segurança para o paciente a critério do investigador. Nota: Os indivíduos podem ser inscritos com toxicidades crônicas e estáveis ​​de Grau 2 (definidas como nenhum agravamento para ≥ Grau 2 por pelo menos 2 meses antes da inscrição e tratadas com tratamento padrão) que o investigador considera relacionado à terapia anticâncer anterior, como : Neuropatia induzida por quimioterapia, fadiga, toxicidades residuais de tratamento IO anterior, endocrinopatias de grau 1 ou grau 2. Nota: se os pacientes foram submetidos a uma cirurgia de grande porte, eles devem ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.
4. Os pacientes não podem participar de um estudo com um agente ou dispositivo investigacional dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da alocação. Os pacientes que participam de estudos observacionais são elegíveis.

5. Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas não controladas. Participantes com histórico de metástases tratadas no Sistema Nervoso Central (SNC) são elegíveis, desde que atendam a todos os seguintes critérios:

   • Doença biopsiável fora do SNC está presente.
   • Nenhuma evidência de progressão intermediária do SNC entre a conclusão da terapia dirigida ao SNC e o estudo radiográfico de triagem.
   • As metástases são limitadas apenas a lesões cerebelares e supratentoriais.
   • Necessidade estável de corticosteróides (≤ 20 mg de prednisona oral ou equivalente) ou anticonvulsivantes durante >4 semanas como terapia para doenças do SNC.
   • Nenhuma radiação estereotáxica dentro de 7 dias ou radiação em todo o cérebro dentro de 14 dias antes da inscrição.
   • Nenhuma evidência de progressão ou hemorragia após a conclusão da terapia dirigida ao SNC.
   • Pacientes com compressão da medula espinhal são excluídos, a menos que sejam considerados como tendo recebido tratamento definitivo para isso e evidência de doença clinicamente estável por 28 dias.

6. História de doença cardiovascular significativa, definida como:

   • Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou superior da New York Heart Association ou fração de ejeção ventricular esquerda conhecida < 40%.
   • Angina instável ou infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à inscrição.
   • História de arritmia ventricular grave (isto é, taquicardia ventricular ou fibrilação ventricular), bloqueio atrioventricular de alto grau ou outras arritmias cardíacas que requerem medicamentos antiarrítmicos (exceto fibrilação atrial que é bem controlada com medicação antiarrítmica); história de prolongamento do intervalo QT.
7. Ter doença inflamatória intestinal crônica ativa (colite ulcerativa, doença de Crohn) ou perfuração gastrointestinal dentro de 6 meses após a inscrição.
8. Tem infecção grave ativa que requer antibióticos intravenosos, antivirais ou antifúngicos.
9. Ter histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).

10. Ter HBV ativo (definido como teste de HbsAg positivo) ou HCV.

    1. Para pacientes com histórico de infecção pelo VHB, um teste de anticorpos essenciais para hepatite B deve ser realizado na triagem. Se positivo, o teste de DNA da hepatite B será realizado e se a infecção ativa pelo HBV for descartada, o paciente poderá ser elegível.
    2. Pacientes com anticorpos positivos para HCV com reação em cadeia da polimerase negativa para RNA do HCV podem ser elegíveis.
11. Ter outras condições médicas ou psiquiátricas concomitantes que, na opinião do investigador, possam confundir a interpretação do estudo ou impedir a conclusão dos procedimentos do estudo e exames de acompanhamento.
12. Recebeu uma vacina viva 30 dias antes da randomização.
13. Tratamento prévio com Sacituzumabe-govitecano.
14. Hipersensibilidade ou alergia conhecida ou grave (≥ Grau 3) ao sacituzumab govitecano, aos seus metabolitos ou ao excipiente da formulação.
15. Requisito para terapia contínua ou uso prévio de quaisquer medicamentos proibidos listados na Seção 7.5.
16. Teste de gravidez sérico positivo ou mulheres que estão amamentando (ver Apêndice 2).