HR+/HER2- Пациенты с распространенным или метастатическим раком молочной железы, получающие сацитузумаб говитекан (ACROSS-TROP2)

Критерии включения:

1. Предоставление подписанной и датированной письменной формы информированного согласия перед выполнением каких-либо обязательных процедур исследования, отбора проб и анализов.
2. Пациенты должны быть мужского или женского пола (пре/пери или постменопаузы) в возрасте ≥ 18 лет.
3. Статус производительности ECOG 0 или 1 (см. Приложение 1).
4. Гистологически или цитологически подтвержденный рак молочной железы с признаками местно-распространенного заболевания, не поддающийся резекции или лучевой терапии с лечебной целью, или метастатическое заболевание.

5. В это исследование будут включены HR+/HER2- BC по результатам местного тестирования, не поддающиеся хирургическому лечению.

   1. Негативность HER2 определяется по результатам местной лабораторной оценки: IHC 0, IHC 1+ или IHC2+/гибридизация in situ (ISH) отрицательная в соответствии с последними рекомендациями Американского общества клинической онкологии (ASCO) и Колледжа американских патологов ( CAP) руководство. Если у пациента было несколько результатов теста HER2 после метастатического заболевания, для подтверждения права на участие будет использоваться самый последний результат теста, полученный до периода скрининга.
   2. Положительность ER и/или PR определяется как >1% клеток, экспрессирующих HR, с помощью ИГХ-анализа в соответствии с последними рекомендациями ASCO-CAP. Если у пациента было несколько результатов ER/PgR после метастатического заболевания, для подтверждения права на участие будет использоваться самый последний результат теста, предшествующий периоду скрининга.
6. Заболевание, рефрактерное к ингибиторам CDK4/6, определяется как рецидив во время или в течение 12 месяцев после окончания адъювантного лечения или прогрессирование во время или в течение 6 месяцев после окончания лечения запущенного/метастатического заболевания.
7. Не более 1 предшествующей системной химиотерапии или схемы конъюгата антитело-лекарственное средство (ADC) при метастатическом заболевании. Адъювантная или неоадъювантная терапия на ранней стадии заболевания будет квалифицироваться как один из необходимых предшествующих режимов химиотерапии, если развитие неоперабельного, местно-распространенного или метастатического заболевания произошло в течение 12-месячного периода терапии. Примечание: лечение костных метастазов (например, бисфосфонатами, деносумабом и т. д.), таргетная терапия (например, ингибиторами PARP, ингибиторами CDK 4/6, иммунотерапия и т. д.) и гормональная терапия не считаются предшествующими системными химиотерапевтическими методами лечения запущенного заболевания.
8. Рентгенологические или объективные доказательства прогрессирования заболевания во время или после последней системной терапии до начала исследуемого лечения.
9. Измеримое или неизмеримое заболевание, но поддающееся оценке (идентификация целевых и/или нецелевых поражений с помощью RECIST Vs1.1).
10. У пациентов должен быть участок заболевания, на котором можно безопасно выполнить биопсию, согласно оценке исследователя, и они должны быть кандидатами на биопсию опухоли в соответствии с рекомендациями лечащего учреждения.

11. Возможность проведения биопсии до начала лечения и ее повторения через 2 недели (14-21 день) и в конце лечения (КОО) в том же месте. Ему будет предоставлен фиксированный формалином парафиновый (FFPE) блок опухоли. Опухолевая ткань должна быть хорошего качества, исходя из общего и жизнеспособного содержимого опухоли, и перед включением в исследование ее качество должно быть централизованно оценено. Пациенты, у которых опухолевая ткань не поддается оценке при центральном тестировании, не имеют права на участие. Рекомендуется отправлять биопсию непосредственно в центральную лабораторию после подтверждения наличия опухоли, чтобы не задерживать включение, без необходимости проведения ИГХ-исследований в том же образце.

    • Приемлемые образцы включают толстоигольную биопсию глубоких опухолевых тканей или эксцизионную, инцизионную, пункционную или щипцовую биопсию кожных, подкожных, костных или слизистых поражений или биопсию костных метастазов. Биопсия лимфатических узлов также разрешена.
    • Тонкоигольная аспирация, чистка щеткой, клеточный осадок из плеврального выпота и образцы лаважа недопустимы.

12. У пациентов должна быть нормальная функция органов и костного мозга, измеренная в течение 35 дней до введения исследуемого препарата, как определено ниже:

    • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл *
    • Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 x 109/л*
    • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л*
    • Общий билирубин (ТБЛ) ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН) или ≤ 3 × ВГН при наличии подтвержденного синдрома Жильбера (неконъюгированная гипербилирубинемия).
    • АСТ (SGOT) / АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 x ULN, за исключением случаев, когда имеются метастазы в печени; в этом случае они должны быть ≤ 5 x ULN.
    • Креатинин ≤ 1,5 x ВГН или клиренс креатинина оценивается в ≥30 мл/мин с использованием уравнения Кокрофта-Голта.
    • Сывороточный альбумин >3 г/дл
    • Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) и либо частичное тромбопластиновое, либо активированное частичное тромбопластиновое время (АПТВ) ≤ 1,5 × ВГН *Без трансфузионной поддержки или поддержки факторами роста в течение 1 недели после начала исследуемого лечения.
13. Ожидаемая продолжительность жизни пациентов должна составлять ≥ 16 недель.
14. Пациенты мужского пола и пациентки детородного возраста, вступающие в гетеросексуальные контакты, должны дать согласие на использование предусмотренных протоколом методов контрацепции, как описано в Приложении 2.
15. Желание и возможность соблюдать требования и ограничения настоящего протокола.

Критерий исключения:

1. Пациенты с HER2-положительным или TNBC заболеванием.
2. Другие злокачественные новообразования без радикального лечения без признаков заболевания в течение ≥3 лет, за исключением: немеланомного рака кожи, рака шейки матки in situ, протоковой карциномы in situ (DCIS), 1-й стадии, 1-й степени карциномы эндометрия или других злокачественных опухолей с ожидаемый результат лечения после одобрения медицинского наблюдения.
3. Имеет неустраненную токсичность от предыдущей противораковой терапии (≥ CTCAE версии 5.0, степень 1), вызванную предыдущей противораковой терапией, исключая алопецию или другие токсичности, не считающиеся риском безопасности для пациента по усмотрению исследователя. Примечание. Субъекты могут быть включены в исследование с хронической стабильной токсичностью 2-й степени (определяемой как отсутствие ухудшения до ≥2-й степени в течение как минимум 2 месяцев до включения и лечение с помощью стандартного лечения), которые, по мнению исследователя, связаны с предшествующей противораковой терапией, такой как : нейропатия, вызванная химиотерапией, утомляемость, остаточная токсичность от предыдущего лечения инъекционным введением эндокринопатий 1 или 2 степени. Примечание: если пациентам было проведено серьезное хирургическое вмешательство, они должны были адекватно восстановиться от токсичности и/или осложнений вмешательства до начала терапии.
4. Пациенты не могут участвовать в исследовании исследуемого агента или исследуемого устройства в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, до распределения. Право на участие в наблюдательных исследованиях имеют пациенты, участвующие в обсервационных исследованиях.

5. Пациенты с симптоматическими неконтролируемыми метастазами в головной мозг. Участники с историей лечения метастазов в центральной нервной системе (ЦНС) имеют право на участие при условии, что они соответствуют всем следующим критериям:

   • Присутствует биопсийное заболевание вне ЦНС.
   • Нет признаков промежуточного прогрессирования ЦНС между завершением терапии, направленной на ЦНС, и скрининговым рентгенографическим исследованием.
   • Метастазы ограничиваются исключительно мозжечковыми и супратенториальными поражениями.
   • Стабильная потребность в кортикостероидах (преднизон <20 мг перорально или его эквивалент) или противосудорожных препаратах в течение >4 недель в качестве терапии заболеваний ЦНС.
   • Никакого стереотаксического облучения в течение 7 дней или облучения всего мозга в течение 14 дней до включения в исследование.
   • Нет признаков прогрессирования или кровотечения после завершения терапии, направленной на ЦНС.
   • Пациенты со сдавлением спинного мозга исключаются, если не считается, что они получили радикальное лечение по этому поводу и имеются признаки клинически стабильного заболевания в течение 28 дней.

6. Серьезные сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе, определяемые как:

   • Застойная сердечная недостаточность III класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или выше или известная фракция выброса левого желудочка < 40%.
   • Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование.
   • Серьезная желудочковая аритмия в анамнезе (например, желудочковая тахикардия или фибрилляция желудочков), атриовентрикулярная блокада высокой степени или другие сердечные аритмии, требующие применения антиаритмических препаратов (за исключением фибрилляции предсердий, которая хорошо контролируется антиаритмическими препаратами); история удлинения интервала QT.
7. Иметь активное хроническое воспалительное заболевание кишечника (язвенный колит, болезнь Крона) или перфорацию желудочно-кишечного тракта в течение 6 месяцев после включения.
8. Наличие активной серьезной инфекции, требующей внутривенного введения антибиотиков, противовирусных или противогрибковых препаратов.
9. Иметь известную историю заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

10. Иметь активный ВГВ (определяемый как наличие положительного теста на HbsAg) или ВГС.

    1. Пациентам с историей инфекции HBV во время скрининга следует провести тест на антитела к гепатиту B. В случае положительного результата будет проведен анализ ДНК гепатита B, и если исключена активная инфекция HBV, пациент может иметь право на участие в тестировании.
    2. Право на участие могут иметь пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС и отрицательным результатом полимеразной цепной реакции на РНК ВГС.
11. Иметь другие сопутствующие медицинские или психиатрические заболевания, которые, по мнению исследователя, могут затруднить интерпретацию исследования или помешать завершению процедур исследования и последующим обследованиям.
12. Получил живую вакцину в течение 30 дней до рандомизации.
13. Предыдущее лечение сацитузумаб-говитеканом.
14. Известная или тяжелая (≥ 3 степени) гиперчувствительность или аллергия на сацитузумаб говитекан, его метаболиты или вспомогательные вещества препарата.
15. Требование продолжения терапии или предшествующего использования любых запрещенных препаратов, перечисленных в разделе 7.5.
16. Положительный сывороточный тест на беременность или женщины, кормящие грудью (см. Приложение 2).