HR+/HER2- Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die mit Sacituzumab Govitecan behandelt wurden (ACROSS-TROP2)

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer unterzeichneten und datierten schriftlichen Einverständniserklärung vor allen obligatorischen studienspezifischen Verfahren, Probenahmen und Analysen.
2. Die Patienten müssen männlich oder weiblich (vor/peri oder postmenopausal) ≥ 18 Jahre alt sein.
3. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1 (siehe Anhang 1).
4. Histologisch oder zytologisch bestätigter Brustkrebs mit Anzeichen einer lokal fortgeschrittenen Erkrankung, der nicht für eine Resektion oder Strahlentherapie mit heilender Absicht geeignet ist oder eine metastasierende Erkrankung aufweist.

5. HR+/HER2- BC durch lokale Tests, die einer chirurgischen Therapie nicht zugänglich sind, werden in diese Studie aufgenommen.

   1. HER2-Negativität wird durch eine örtliche Laborbeurteilung als einer der folgenden Punkte definiert: IHC 0, IHC 1+ oder IHC2+/In-situ-Hybridisierung (ISH) negativ gemäß der neuesten Richtlinie der American Society of Clinical Oncology (ASCO) und des College of American Pathologists ( CAP)-Richtlinie. Wenn bei einer Patientin nach einer metastasierten Erkrankung mehrere HER2-Ergebnisse vorliegen, wird das letzte Testergebnis vor dem Screening-Zeitraum zur Bestätigung der Eignung herangezogen.
   2. ER- und/oder PR-Positivität ist definiert als >1 % der Zellen, die HR mittels IHC-Analyse gemäß der neuesten ASCO-CAP-Richtlinie exprimieren. Wenn ein Patient nach einer metastasierten Erkrankung mehrere ER/PgR-Ergebnisse hatte, wird das letzte Testergebnis vor dem Screening-Zeitraum zur Bestätigung der Eignung herangezogen.
6. Krankheit, die gegenüber CDK4/6-Inhibitoren refraktär ist, definiert als Wiederauftreten während oder innerhalb von 12 Monaten nach dem Ende der adjuvanten Behandlung oder Progression während oder innerhalb von 6 Monaten nach dem Ende der Behandlung einer fortgeschrittenen/metastasierten Erkrankung.
7. Nicht mehr als 1 vorherige systemische Chemotherapie oder Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC)-Behandlung bei metastasierender Erkrankung. Eine adjuvante oder neoadjuvante Therapie bei Erkrankungen im Frühstadium gilt als eine der erforderlichen vorherigen Chemotherapien, wenn innerhalb von 12 Monaten nach der Therapie die Entwicklung einer inoperablen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung auftrat. Hinweis: Behandlungen für Knochenmetastasen (z. B. Bisphosphonate, Denosumab usw.), gezielte Therapien (z. B. PARP-Inhibitoren, CDK 4/6-Inhibitoren, Immuntherapie usw.) und Hormontherapie gelten nicht als vorherige systemische Chemotherapie-Behandlungen für fortgeschrittene Erkrankungen.
8. Radiologischer oder objektiver Nachweis einer Krankheitsprogression bei oder nach der letzten systemischen Therapie vor Beginn der Studienbehandlung
9. Messbare oder nicht messbare Krankheit, aber auswertbar (Identifizierung von Ziel- und/oder Nicht-Zielläsionen durch RECIST Vs1.1).
10. Die Patienten müssen über eine Krankheitsstelle verfügen, die für die sichere Durchführung einer Biopsie gemäß der Einschätzung des Prüfarztes geeignet ist, und müssen gemäß den Richtlinien der behandelnden Einrichtung für eine Tumorbiopsie in Frage kommen.

11. Möglichkeit der Durchführung einer Biopsie vor Beginn der Behandlung und deren Wiederholung nach 2 Wochen (14–21 Tagen) und am Ende der Behandlung (EOT) an derselben Stelle. Es wird ein formalinfixierter, in Paraffin eingebetteter (FFPE) Tumorblock bereitgestellt. Das Tumorgewebe sollte basierend auf dem gesamten und lebensfähigen Tumorgehalt von guter Qualität sein und muss vor der Einschreibung zentral auf Qualität beurteilt werden. Patienten, deren Tumorgewebe für eine zentrale Untersuchung nicht auswertbar ist, sind nicht teilnahmeberechtigt. Es wird empfohlen, die Biopsie direkt an das Zentrallabor zu senden, nachdem das Vorhandensein eines Tumors bestätigt wurde, um die Aufnahme nicht zu verzögern, ohne dass IHC-Studien in derselben Probe durchgeführt werden müssen.

    • Zu den akzeptablen Proben gehören Kernnadelbiopsien für tiefes Tumorgewebe oder Exzisions-, Inzisions-, Stanz- oder Zangenbiopsien für kutane, subkutane, Knochen- oder Schleimhautläsionen oder Biopsien von Knochenmetastasen. Auch Lymphknotenbiopsien sind zulässig.
    • Feinnadelaspiration, Bürsten, Zellpellet aus Pleuraerguss und Spülproben sind nicht akzeptabel.

12. Bei den Patienten muss innerhalb von 35 Tagen vor der Verabreichung der Studienbehandlung eine normale Organ- und Knochenmarkfunktion gemessen werden, wie unten definiert:

    • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl *
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/L*
    • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/L*
    • Gesamtbilirubin (TBL) ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 3 × ULN bei Vorliegen eines dokumentierten Gilbert-Syndroms (unkonjugierte Hyperbilirubinämie).
    • AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor; in diesem Fall müssen sie ≤ 5x ULN sein
    • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance, geschätzt auf ≥30 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung.
    • Serumalbumin >3 g/dl
    • Internationales normalisiertes Verhältnis (INR) oder Prothrombinzeit (PT) und entweder partielles Thromboplastin oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN *Ohne Transfusions- oder Wachstumsfaktorunterstützung innerhalb einer Woche nach Beginn der Studienbehandlung.
13. Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von ≥ 16 Wochen haben.
14. Männliche und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die heterosexuellen Geschlechtsverkehr haben, müssen der Anwendung der im Protokoll festgelegten Verhütungsmethode(n) zustimmen, wie in Anhang 2 beschrieben.
15. Bereit und in der Lage, die Anforderungen und Einschränkungen dieses Protokolls einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit HER2-positiver oder TNBC-Erkrankung.
2. Andere bösartige Erkrankungen, es sei denn, sie wurden kurativ behandelt und es gab seit ≥ 3 Jahren keine Anzeichen einer Erkrankung, außer: nicht-melanozytärer Hautkrebs, In-situ-Zervixkarzinom, duktales Karzinom in situ (DCIS), Endometriumkarzinom Grad 1 im Stadium 1 oder andere bösartige Tumoren mit einem erwartetes Heilungsergebnis nach Zulassung des medizinischen Monitors.
3. Hat ungelöste Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie (≥ CTCAE Version 5.0 Grad 1), die durch eine frühere Krebstherapie verursacht wurden, mit Ausnahme von Alopezie oder anderen Toxizitäten, die nach Ermessen des Prüfers nicht als Sicherheitsrisiko für den Patienten angesehen werden. Hinweis: Probanden können mit chronischen, stabilen Toxizitäten vom Grad 2 aufgenommen werden (definiert als keine Verschlechterung auf ≥Grad 2 für mindestens 2 Monate vor der Einschreibung und mit Standardbehandlung behandelt), die nach Ansicht des Prüfarztes mit einer früheren Krebstherapie in Zusammenhang stehen, wie z : Chemotherapie-induzierte Neuropathie, Müdigkeit, Resttoxizitäten einer vorherigen IO-Behandlung Endokrinopathien Grad 1 oder Grad 2. Hinweis: Wenn sich Patienten einer größeren Operation unterzogen haben, müssen sie sich vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
4. Patienten dürfen nicht innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der Zuteilung an einer Studie mit einem Prüfpräparat oder Prüfgerät teilnehmen. Teilnahmeberechtigt sind Patienten, die an Beobachtungsstudien teilnehmen.

5. Patienten mit symptomatischen unkontrollierten Hirnmetastasen. Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von behandelten Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) sind teilnahmeberechtigt, sofern sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

   • Es liegt eine biopsiefähige Erkrankung außerhalb des ZNS vor.
   • Keine Hinweise auf eine zwischenzeitliche ZNS-Progression zwischen dem Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und der Screening-Röntgenuntersuchung.
   • Metastasen sind ausschließlich auf zerebelläre und supratentorielle Läsionen beschränkt.
   • Stabiler Bedarf an Kortikosteroiden (≤ 20 mg orales Prednison oder Äquivalent) oder Antikonvulsiva während > 4 Wochen zur Therapie einer ZNS-Erkrankung.
   • Keine stereotaktische Bestrahlung innerhalb von 7 Tagen oder Ganzhirnbestrahlung innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung.
   • Keine Hinweise auf eine Progression oder Blutung nach Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie.
   • Patienten mit Rückenmarkskompression sind ausgeschlossen, es sei denn, es wird davon ausgegangen, dass sie eine endgültige Behandlung dafür erhalten haben und Hinweise auf eine klinisch stabile Erkrankung für 28 Tage vorliegen.

6. Schwere Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Vorgeschichte, definiert als:

   • New York Heart Association: Herzinsuffizienz der Klasse III oder höher oder bekannte linksventrikuläre Ejektionsfraktion von < 40 %.
   • Instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
   • Vorgeschichte schwerwiegender ventrikulärer Arrhythmien (z. B. ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern), hochgradiger atrioventrikulärer Blockade oder anderer Herzrhythmusstörungen, die antiarrhythmische Medikamente erfordern (mit Ausnahme von Vorhofflimmern, das mit antiarrhythmischen Medikamenten gut kontrolliert werden kann); Vorgeschichte einer QT-Intervallverlängerung.
7. Sie leiden innerhalb von 6 Monaten nach der Einschreibung an einer aktiven chronisch entzündlichen Darmerkrankung (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) oder einer Magen-Darm-Perforation.
8. Sie haben eine aktive schwere Infektion, die eine intravenöse Gabe von Antibiotika, antiviralen Mitteln oder Antimykotika erfordert.
9. Sie haben eine bekannte Vorgeschichte mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV).

10. Aktives HBV (definiert als positiver HbsAg-Test) oder HCV haben.

    1. Bei Patienten mit einer HBV-Infektion in der Vorgeschichte sollte beim Screening ein Hepatitis-B-Core-Antikörpertest durchgeführt werden. Bei positivem Ergebnis wird ein Hepatitis-B-DNA-Test durchgeführt. Wenn eine aktive HBV-Infektion ausgeschlossen ist, kann der Patient für die Teilnahme geeignet sein.
    2. Patienten, die HCV-Antikörper-positiv sind und bei denen die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist, könnten teilnahmeberechtigt sein.
11. Andere gleichzeitige medizinische oder psychiatrische Erkrankungen haben, die nach Ansicht des Prüfers die Interpretation der Studie beeinträchtigen oder den Abschluss der Studienverfahren und Nachuntersuchungen verhindern könnten.
12. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung einen Lebendimpfstoff erhalten.
13. Vorherige Behandlung mit Sacituzumab-Govitecan.
14. Bekannte oder schwere (≥ Grad 3) Überempfindlichkeit oder Allergie gegen Sacituzumab Govitecan, seine Metaboliten oder den Formulierungshilfsstoff.
15. Erfordernis einer fortlaufenden Therapie mit oder vorheriger Anwendung der in Abschnitt 7.5 aufgeführten verbotenen Medikamente.
16. Positiver Serumschwangerschaftstest oder stillende Frauen (siehe Anhang 2).