HR+/HER2- Avancerede eller metastaserende brystkræftpatienter behandlet med Sacituzumab Govitecan (ACROSS-TROP2)

Inklusionskriterier:

1. Udlevering af underskrevet og dateret, skriftlig informeret samtykkeformular forud for eventuelle obligatoriske undersøgelsesspecifikke procedurer, prøveudtagning og analyser.
2. Patienterne skal være mænd eller kvinder (præ/peri eller postmenopausale) ≥ 18 år.
3. ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1 (se tillæg 1).
4. Histologisk eller cytologisk bekræftet brystkræft med tegn på lokalt fremskreden sygdom, ikke modtagelig for resektion eller strålebehandling med helbredende hensigt eller metastatisk sygdom.

5. HR+/HER2-BC ved lokal test, der ikke er modtagelig for kirurgisk terapi, vil blive inkluderet i denne undersøgelse.

   1. HER2-negativitet er defineret som en af ​​følgende ved lokal laboratorievurdering: IHC 0, IHC 1+ eller IHC2+/in situ hybridisering (ISH) negativ i henhold til den seneste retningslinje for American Society of Clinical Oncology (ASCO)-College of American Pathologists ( CAP) retningslinje. Hvis en patient har haft flere HER2-resultater efter metastatisk sygdom, vil det seneste testresultat forud for screeningsperioden blive brugt til at bekræfte berettigelsen.
   2. ER- og/eller PR-positivitet er defineret som >1% af celler, der udtrykker HR via IHC-analyse i henhold til den seneste ASCO-CAP-retningslinje. Hvis en patient har haft flere ER/PgR-resultater efter metastatisk sygdom, vil det seneste testresultat forud for screeningsperioden blive brugt til at bekræfte berettigelsen.
6. Sygdom refraktær over for CDK4/6-hæmmere, defineret som recidiv under eller inden for 12 måneder efter afslutningen af ​​adjuverende behandling eller progression under eller inden for 6 måneder efter afslutningen af ​​behandlingen for fremskreden/metastatisk sygdom.
7. Ikke mere end 1 tidligere systemisk kemoterapi eller antistof-lægemiddelkonjugat (ADC) regimer for metastatisk sygdom. Adjuverende eller neoadjuverende terapi for tidlig sygdom vil kvalificere sig som en af ​​de påkrævede forudgående kemoterapiregimer, hvis udviklingen af ​​ikke-operabel, lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom opstod inden for en 12-måneders periode efter behandlingen. Bemærk: Behandlinger for knoglemetastaser (f.eks. bisphosphonater, denosumab osv.), målrettede terapier (f.eks. PARP-hæmmere, CDK 4/6-hæmmere, immunterapi osv.) og hormonbehandling betragtes ikke som tidligere systemiske kemoterapibehandlinger til fremskreden sygdom.
8. Radiologiske eller objektive tegn på sygdomsprogression på eller efter den sidste systemiske terapi før start af undersøgelsesbehandling
9. Målbar eller ikke-målbar sygdom, men evaluerbar (identifikation af mål- og/eller ikke-mållæsioner ved hjælp af RECIST Vs1.1).
10. Patienter skal have et sygdomssted, der er modtageligt for sikkert at udføre en biopsi, ifølge Investigators vurdering, og være en kandidat til tumorbiopsi i henhold til den behandlende institutions retningslinjer.

11. Mulighed for at udføre en biopsi inden behandlingsstart og gentagelse efter 2 uger (14-21 dage) og ved endt behandling (EOT) på samme sted. Det vil blive leveret formalinfikseret paraffin-indlejret (FFPE) tumorblok. Tumorvævet skal være af god kvalitet baseret på totalt og levedygtigt tumorindhold og skal vurderes centralt for kvalitet før indskrivning. Patienter, hvis tumorvæv ikke kan evalueres til central test, er ikke kvalificerede. Det anbefales at sende biopsien direkte til det centrale laboratorium efter bekræftelse af eksistensen af ​​en tumor, for ikke at forsinke inklusion, uden at det er nødvendigt at udføre IHC-undersøgelser i samme prøve.

    • Acceptable prøver inkluderer kernenålebiopsier til dybt tumorvæv eller excisions-, incisions-, punch- eller pincetbiopsier til kutane, subkutane, knogle- eller slimhindelæsioner eller biopsier fra knoglemetastaser. Lymfeknudebiopsier er også tilladt.
    • Finnålsaspiration, børstning, cellepellet fra pleural effusion og skylleprøver er ikke acceptable.

12. Patienter skal have normal organ- og knoglemarvsfunktion målt inden for 35 dage før administration af undersøgelsesbehandling som defineret nedenfor:

    • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL *
    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L*
    • Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L*
    • Total bilirubin (TBL) ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN) eller ≤ 3 × ULN i nærvær af dokumenteret Gilberts syndrom (ukonjugeret hyperbilirubinæmi).
    • AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde de skal være ≤ 5x ULN
    • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance estimeret til ≥30 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen.
    • Serumalbumin >3 g/dL
    • International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) og enten partiel tromboplastin eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 ×ULN *Uden transfusions- eller vækstfaktorstøtte inden for 1 uge efter påbegyndelse af studiebehandlingen.
13. Patienter skal have en forventet levetid ≥ 16 uger.
14. Mandlige patienter og kvindelige patienter i den fødedygtige alder, som deltager i heteroseksuelt samleje, skal acceptere at bruge protokolspecificerede præventionsmetode(r) som beskrevet i bilag 2.
15. Villig og i stand til at overholde kravene og begrænsningerne i denne protokol.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med HER2-positiv eller TNBC-sygdom.
2. Anden malignitet, medmindre den er behandlet kurativt uden tegn på sygdom i ≥3 år, undtagen: non-melanom hudkræft, in situ cancer i livmoderhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS), stadium 1, endometriekarcinom grad 1 eller andre maligne tumorer med en forventet helbredende resultat efter godkendelse af lægemonitor.
3. Har uafklarede toksiciteter fra tidligere anticancerbehandling (≥ CTCAE version 5.0 grad 1) forårsaget af tidligere cancerbehandling, ekskl. alopeci eller andre toksiciteter, der ikke anses for at være en sikkerhedsrisiko for patienten efter investigatorens skøn. Bemærk: Forsøgspersoner kan indskrives med kroniske, stabile grad 2 toksiciteter (defineret som ingen forværring til ≥Grade 2 i mindst 2 måneder før indskrivning og håndteres med standardbehandling), som investigator vurderer relateret til tidligere anticancerterapi, som f.eks. : Kemoterapi-induceret neuropati, træthed, resterende toksicitet fra tidligere IO-behandling Grad 1 eller Grad 2 endokrinopatier. Bemærk: Hvis patienter fik en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af behandlingen.
4. Patienter deltager muligvis ikke i en undersøgelse med et forsøgsmiddel eller undersøgelsesudstyr inden for 2 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før tildeling. Patienter, der deltager i observationsstudier er kvalificerede.

5. Patienter med symptomatiske ukontrollerede hjernemetastaser. Deltagere med en historie med behandlede metastaser i centralnervesystemet (CNS) er kvalificerede, forudsat at de opfylder alle følgende kriterier:

   • Biopsierbar sygdom uden for CNS er til stede.
   • Ingen tegn på midlertidig CNS-progression mellem afslutningen af ​​CNS-styret behandling og screening-radiografisk undersøgelse.
   • Metastaser er udelukkende begrænset til cerebellare og supratentoriale læsioner.
   • Stabilt behov for kortikosteroider (≤ 20 mg oral prednison eller tilsvarende) eller antikonvulsiva i >4 uger som behandling for CNS-sygdom.
   • Ingen stereotaktisk stråling inden for 7 dage eller helhjernestråling inden for 14 dage før tilmelding.
   • Ingen tegn på progression eller blødning efter afslutning af CNS-styret behandling.
   • Patienter med rygmarvskompression er udelukket, medmindre de anses for at have modtaget endelig behandling for dette og tegn på klinisk stabil sygdom i 28 dage.

6. Anamnese med betydelig kardiovaskulær sygdom, defineret som:

   • New York Heart Association klasse III eller større kongestiv hjerteinsufficiens eller kendt venstre ventrikulær ejektionsfraktion på < 40 %.
   • Ustabil angina eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder før indskrivning.
   • Anamnese med alvorlig ventrikulær arytmi (dvs. ventrikulær takykardi eller ventrikulær fibrillation), højgradig atrioventrikulær blokering eller andre hjertearytmier, der kræver antiarytmiske medicin (undtagen atrieflimren, der er velkontrolleret med antiarytmisk medicin); historie med forlænget QT-interval.
7. Har aktiv kronisk inflammatorisk tarmsygdom (colitis ulcerosa, Crohns sygdom) eller GI-perforation inden for 6 måneder efter tilmelding.
8. Har en aktiv alvorlig infektion, der kræver IV-antibiotika, antivirale midler eller svampedræbende midler.
9. Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV).

10. Har aktiv HBV (defineret som at have en positiv HbsAg-test) eller HCV.

    1. For patienter med en historie med HBV-infektion, bør der udføres en hepatitis B-kerneantistoftest ved screening. Hvis positiv, vil hepatitis B DNA-test blive udført, og hvis aktiv HBV-infektion er udelukket, kan patienten være berettiget.
    2. Patienter, der er HCV-antistofpositive med polymerasekædereaktionsnegative for HCV-RNA, kan være berettigede.
11. Har andre samtidige medicinske eller psykiatriske tilstande, der efter investigators mening kan være tilbøjelige til at forvirre undersøgelsesfortolkning eller forhindre gennemførelse af undersøgelsesprocedurer og opfølgende undersøgelser.
12. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før randomisering.
13. Forudgående behandling med Sacituzumab-govitecan.
14. Kendt eller svær (≥ grad 3) overfølsomhed eller allergi over for sacituzumab govitecan, deres metabolitter eller formuleringshjælpestof.
15. Krav om igangværende terapi med eller forudgående brug af enhver forbudt medicin anført i afsnit 7.5.
16. Positiv serumgraviditetstest eller kvinder, der ammer (se bilag 2).