HR+/HER2- Patientes atteintes d'un cancer du sein avancé ou métastatique traitées par sacituzumab Govitecan (ACROSS-TROP2)

Critère d'intégration:

1. Fourniture d'un formulaire de consentement éclairé écrit, signé et daté avant toute procédure, échantillonnage et analyse obligatoires spécifiques à l'étude.
2. Les patients doivent être des hommes ou des femmes (pré/péri ou postménopausées) âgés de ≥ 18 ans.
3. Statut de performance ECOG de 0 ou 1 (voir annexe 1).
4. Cancer du sein confirmé histologiquement ou cytologiquement avec des signes de maladie localement avancée, ne se prêtant pas à une résection ou à une radiothérapie à visée curative ou à une maladie métastatique.

5. HR+/HER2- BC par tests locaux, ne se prêtant pas à un traitement chirurgical, sera inscrit dans cette étude.

   1. La négativité de HER2 est définie comme l'un des éléments suivants par évaluation en laboratoire local : IHC 0, IHC 1+ ou IHC2+/hybridation in situ (ISH) négatif selon la plus récente ligne directrice de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO)-College of American Pathologists ( PAC). Si un patient a obtenu plusieurs résultats HER2 après une maladie métastatique, le résultat du test le plus récent avant la période de dépistage sera utilisé pour confirmer l'éligibilité.
   2. La positivité ER et/ou PR est définie comme > 1 % de cellules exprimant HR via une analyse IHC conformément à la directive ASCO-CAP la plus récente. Si un patient a eu plusieurs résultats ER/PgR après une maladie métastatique, le résultat du test le plus récent avant la période de dépistage sera utilisé pour confirmer l'éligibilité.
6. Maladie réfractaire aux inhibiteurs de CDK4/6, définie comme une récidive pendant ou dans les 12 mois après la fin du traitement adjuvant ou une progression pendant ou dans les 6 mois après la fin du traitement pour une maladie avancée/métastatique.
7. Pas plus d'un schéma thérapeutique antérieur de chimiothérapie systémique ou de conjugué anticorps-médicament (ADC) pour la maladie métastatique. Le traitement adjuvant ou néoadjuvant pour la maladie à un stade précoce sera considéré comme l'un des schémas de chimiothérapie préalables requis si le développement d'une maladie non résécable, localement avancée ou métastatique s'est produit dans les 12 mois suivant le traitement. Remarque : les traitements des métastases osseuses (par exemple, les bisphosphonates, le dénosumab, etc.), les thérapies ciblées (par exemple, les inhibiteurs de PARP, les inhibiteurs de CDK 4/6, l'immunothérapie, etc.) et l'hormonothérapie ne sont pas considérés comme des traitements de chimiothérapie systémique antérieurs pour une maladie avancée.
8. Preuve radiologique ou objective de progression de la maladie pendant ou après le dernier traitement systémique avant le début du traitement à l'étude
9. Maladie mesurable ou non mesurable mais évaluable (identification des lésions cibles et/ou non cibles par RECIST Vs1.1).
10. Les patients doivent avoir un site de maladie susceptible d'effectuer une biopsie en toute sécurité, selon l'évaluation de l'investigateur, et être candidat à une biopsie tumorale selon les directives de l'établissement traitant.

11. Possibilité de réaliser une biopsie avant le début du traitement et sa répétition après 2 semaines (14-21 jours) et en fin de traitement (EOT) au même endroit. Il sera fourni un bloc tumoral fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE). Le tissu tumoral doit être de bonne qualité sur la base du contenu tumoral total et viable et doit être évalué de manière centralisée pour sa qualité avant l'inscription. Les patients dont le tissu tumoral n'est pas évaluable pour les tests centraux ne sont pas éligibles. Il est recommandé d'envoyer la biopsie directement au laboratoire central après avoir confirmé l'existence d'une tumeur, afin de ne pas retarder l'inclusion, sans qu'il soit nécessaire de réaliser des études IHC sur le même échantillon.

    • Les échantillons acceptables comprennent les biopsies au trocart pour les tissus tumoraux profonds ou les biopsies par excision, incision, à l'emporte-pièce ou au forceps pour les lésions cutanées, sous-cutanées, osseuses ou muqueuses ou les biopsies de métastases osseuses. Les biopsies des ganglions lymphatiques sont également autorisées.
    • L'aspiration à l'aiguille fine, le brossage, le culot cellulaire provenant d'un épanchement pleural et les échantillons de lavage ne sont pas acceptables.

12. Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle osseuse mesurée dans les 35 jours précédant l'administration du traitement à l'étude tel que défini ci-dessous :

    • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL *
    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L*
    • Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L*
    • Bilirubine totale (TBL) ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤ 3 × LSN en présence d'un syndrome de Gilbert documenté (hyperbilirubinémie non conjuguée).
    • AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 2,5 x LSN sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elles doivent être ≤ 5x LSN
    • Créatinine ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine estimée à ≥30 ml/min à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault.
    • Albumine sérique > 3 g/dL
    • Rapport international normalisé (INR) ou temps de Quick (PT) et temps de céphaline partielle ou temps de céphaline activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN * Sans soutien transfusionnel ou facteur de croissance dans la semaine suivant le début du traitement à l'étude.
13. Les patients doivent avoir une espérance de vie ≥ 16 semaines.
14. Les patients de sexe masculin et les patientes en âge de procréer qui ont des rapports hétérosexuels doivent accepter d'utiliser la ou les méthodes de contraception spécifiées dans le protocole, telles que décrites à l'annexe 2.
15. Disposé et capable de se conformer aux exigences et restrictions de ce protocole.

Critère d'exclusion:

1. Patients atteints d'une maladie HER2-positive ou TNBC.
2. Autres tumeurs malignes, sauf traitement curatif sans signe de maladie depuis ≥ 3 ans, sauf : cancer de la peau autre que le mélanome, cancer in situ du col de l'utérus, carcinome canalaire in situ (CCIS), carcinome de l'endomètre de stade 1, grade 1 ou autres tumeurs malignes avec un résultat curatif attendu après approbation du moniteur médical.
3. Présente des toxicités non résolues d'un traitement anticancéreux antérieur (≥ CTCAE version 5.0 grade 1) causées par un traitement anticancéreux antérieur, à l'exclusion de l'alopécie ou d'autres toxicités non considérées comme un risque pour la sécurité du patient à la discrétion de l'investigateur. Remarque : les sujets peuvent être recrutés avec des toxicités chroniques et stables de grade 2 (définies comme l'absence d'aggravation à un grade ≥ 2 pendant au moins 2 mois avant l'inscription et prises en charge avec un traitement standard) que l'investigateur juge liées à un traitement anticancéreux antérieur, tel que : Neuropathie induite par la chimiothérapie, Fatigue, Toxicités résiduelles d'un traitement IO antérieur Endocrinopathies de grade 1 ou 2. Remarque : si les patients ont subi une intervention chirurgicale majeure, ils doivent s'être correctement remis de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement.
4. Les patients ne peuvent pas participer à une étude avec un agent expérimental ou un dispositif expérimental dans les 2 semaines ou 5 demi-vies, selon la période la plus longue, avant l'attribution. Les patients participant à des études observationnelles sont éligibles.

5. Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques incontrôlées. Les participants ayant des antécédents de métastases traitées du système nerveux central (SNC) sont éligibles, à condition qu'ils répondent à tous les critères suivants :

   • Une maladie biopsiable en dehors du SNC est présente.
   • Aucune preuve de progression intermédiaire du SNC entre la fin du traitement dirigé vers le SNC et l'étude radiographique de dépistage.
   • Les métastases se limitent uniquement aux lésions cérébelleuses et supratentorielles.
   • Besoin stable en corticostéroïdes (≤ 20 mg de prednisone orale ou équivalent) ou d'anticonvulsivants pendant > 4 semaines comme traitement de la maladie du SNC.
   • Pas de rayonnement stéréotaxique dans les 7 jours ni de rayonnement du cerveau entier dans les 14 jours précédant l'inscription.
   • Aucun signe de progression ou d'hémorragie après la fin du traitement dirigé vers le SNC.
   • Les patients présentant une compression médullaire sont exclus à moins qu'ils ne soient considérés comme ayant reçu un traitement définitif pour cela et des preuves d'une maladie cliniquement stable pendant 28 jours.

6. Antécédents de maladie cardiovasculaire importante, définis comme :

   • Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou supérieure de la New York Heart Association ou fraction d'éjection ventriculaire gauche connue <40 %.
   • Angor instable ou infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription.
   • Antécédents d'arythmie ventriculaire grave (c'est-à-dire tachycardie ventriculaire ou fibrillation ventriculaire), de bloc auriculo-ventriculaire de haut grade ou d'autres arythmies cardiaques nécessitant des médicaments antiarythmiques (sauf pour la fibrillation auriculaire bien contrôlée avec des médicaments antiarythmiques) ; antécédents d’allongement de l’intervalle QT.
7. Souffrez d'une maladie inflammatoire chronique de l'intestin active (colite ulcéreuse, maladie de Crohn) ou d'une perforation gastro-intestinale dans les 6 mois suivant l'inscription.
8. Vous avez une infection grave active nécessitant des antibiotiques IV, des antiviraux ou des antifongiques.
9. avez des antécédents connus de virus de l’immunodéficience humaine (VIH).

10. Avoir le VHB actif (défini comme avoir un test HbsAg positif) ou le VHC.

    1. Pour les patients ayant des antécédents d’infection par le VHB, un test d’anticorps anti-hépatite B doit être effectué lors du dépistage. S'il est positif, un test ADN de l'hépatite B sera effectué et si une infection active par le VHB est exclue, le patient peut être éligible.
    2. Les patients qui sont positifs aux anticorps anti-VHC avec une réaction en chaîne par polymérase négative pour l'ARN du VHC peuvent être éligibles.
11. - Souffrez d'autres problèmes médicaux ou psychiatriques concomitants qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent être susceptibles de confondre l'interprétation de l'étude ou d'empêcher l'achèvement des procédures d'étude et des examens de suivi.
12. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la randomisation.
13. Traitement préalable par Sacituzumab-govitecan.
14. Hypersensibilité ou allergie connue ou sévère (≥ Grade 3) au sacituzumab govitecan, à ses métabolites ou à l'excipient de la formulation.
15. Nécessité d'un traitement continu avec ou d'une utilisation préalable de tout médicament interdit répertorié dans la section 7.5.
16. Test de grossesse sérique positif ou chez les femmes qui allaitent (voir annexe 2).