HR+/HER2 – Pacjenci z zaawansowanym rakiem piersi lub przerzutowym rakiem piersi leczeni sacytuzumabem Govitecan (ACROSS-TROP2)

Kryteria przyjęcia:

1. Dostarczenie podpisanego i opatrzonego datą pisemnego formularza świadomej zgody przed wykonaniem jakichkolwiek obowiązkowych procedur związanych z badaniem, pobraniem próbek i analizami.
2. Pacjenci muszą być płci męskiej lub żeńskiej (przed/około lub po menopauzie) w wieku ≥ 18 lat.
3. Stan sprawności ECOG wynoszący 0 lub 1 (patrz dodatek 1).
4. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony rak piersi z cechami miejscowo zaawansowanej choroby, niekwalifikujący się do resekcji lub radioterapii w celu wyleczenia lub choroby z przerzutami.

5. Do tego badania zostaną włączone HR+/HER2-BC w badaniu lokalnym, niekwalifikujące się do leczenia chirurgicznego.

   1. Ujemny wynik pod względem HER2 definiuje się jako jeden z poniższych na podstawie oceny lokalnego laboratorium: IHC 0, IHC 1+ lub IHC2+/hybrydyzacja in situ (ISH) ujemny zgodnie z najnowszymi wytycznymi Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO) – College of American Pathologists Guideline ( WPR). Jeżeli u pacjenta po przerzutach choroby przerzutowej uzyskano wiele wyników badań HER2, do potwierdzenia kwalifikowalności zostanie wykorzystany najnowszy wynik badania sprzed okresu badań przesiewowych.
   2. Dodatni wynik ER i/lub PR definiuje się jako > 1% komórek wykazujących ekspresję HR w analizie IHC zgodnie z najnowszymi wytycznymi ASCO-CAP. Jeżeli pacjent miał wiele wyników ER/PgR po chorobie przerzutowej, w celu potwierdzenia kwalifikowalności zostanie wykorzystany najnowszy wynik badania sprzed okresu badań przesiewowych.
6. Choroba oporna na inhibitory CDK4/6, zdefiniowana jako nawrót w trakcie lub w ciągu 12 miesięcy po zakończeniu leczenia uzupełniającego lub progresja w trakcie lub w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu leczenia choroby zaawansowanej/przerzutowej.
7. Nie więcej niż 1 wcześniejsza chemioterapia ogólnoustrojowa lub schemat leczenia koniugatem przeciwciało-lek (ADC) w przypadku choroby z przerzutami. Terapia uzupełniająca lub neoadiuwantowa we wczesnym stadium choroby będzie kwalifikować się jako jeden z wymaganych schematów chemioterapii przed chemioterapią, jeśli w ciągu 12 miesięcy leczenia rozwinie się nieoperacyjna, miejscowo zaawansowana lub przerzutowa choroba. Uwaga: leczenie przerzutów do kości (np. bisfosfoniany, denosumab itp.), terapie celowane (np. inhibitory PARP, inhibitory CDK 4/6, immunoterapia itp.) ani terapia hormonalna nie są uważane za wcześniejsze leczenie chemioterapią ogólnoustrojową w przypadku zaawansowanej choroby.
8. Radiologiczne lub obiektywne dowody postępu choroby w trakcie lub po ostatniej terapii systemowej przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem
9. Choroba mierzalna lub niemierzalna, ale możliwa do oceny (identyfikacja zmian docelowych i/lub niebędących docelowymi za pomocą RECIST Vs 1.1).
10. Pacjenci muszą mieć lokalizację chorobową umożliwiającą bezpieczne wykonanie biopsji zgodnie z oceną badacza i być kandydatem do biopsji guza zgodnie z wytycznymi instytucji leczącej.

11. Możliwość wykonania biopsji przed rozpoczęciem leczenia i jej powtórzenia po 2 tygodniach (14-21 dni) oraz na koniec leczenia (EOT) w tym samym miejscu. Zostanie dostarczony blok nowotworowy utrwalony w formalinie i zatopiony w parafinie (FFPE). Tkanka nowotworowa powinna być dobrej jakości, biorąc pod uwagę całkowitą i żywotną zawartość guza, i przed włączeniem do badania musi zostać centralnie oceniona pod kątem jakości. Pacjenci, których tkanka nowotworowa nie kwalifikuje się do badań centralnych, nie kwalifikują się do badania. Zaleca się przesłanie biopsji bezpośrednio do laboratorium centralnego po potwierdzeniu istnienia guza, aby nie opóźniać włączenia, bez konieczności wykonywania badań IHC w tej samej próbce.

    • Dopuszczalne próbki obejmują biopsje gruboigłowe w celu wykrycia głębokich tkanek nowotworowych lub biopsje wycinające, nacinające, szturchające lub kleszczowe w przypadku zmian skórnych, podskórnych, kostnych lub błon śluzowych, a także biopsje z przerzutów do kości. Dozwolona jest także biopsja węzłów chłonnych.
    • Niedopuszczalna jest aspiracja cienkoigłowa, szczotkowanie, osad komórek z wysięku opłucnowego i próbki z płukania.

12. U pacjentów należy sprawdzić prawidłową czynność narządów i szpiku kostnego w ciągu 35 dni przed podaniem badanego leku, jak zdefiniowano poniżej:

    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL *
    • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/L*
    • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l*
    • Stężenie bilirubiny całkowitej (TBL) ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) lub ≤ 3 × GGN w przypadku udokumentowanego zespołu Gilberta (nieskoniugowanej hiperbilirubinemii).
    • AspAT (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 2,5 x GGN, chyba że występują przerzuty do wątroby i w takim przypadku muszą wynosić ≤ 5 x GGN
    • Kreatynina ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny oszacowany na ≥30 ml/min za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta.
    • Albumina surowicy >3 g/dl
    • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny ​​lub aktywowanej częściowej tromboplastyny ​​(aPTT) ≤ 1,5 × GGN *Bez transfuzji lub wspomagania czynnikiem wzrostu w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia badanego.
13. Pacjenci muszą mieć oczekiwaną długość życia ≥ 16 tygodni.
14. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym, którzy podejmują stosunki heteroseksualne, muszą wyrazić zgodę na stosowanie metod antykoncepcji określonych w protokole, jak opisano w Załączniku 2.
15. Chęć i zdolność do przestrzegania wymagań i ograniczeń niniejszego protokołu.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z chorobą HER2-dodatnią lub chorobą TNBC.
2. Inne nowotwory złośliwe, o ile nie są leczone leczniczo bez objawów choroby przez ≥3 lata, z wyjątkiem: raka skóry niebędącego czerniakiem, raka in situ szyjki macicy, raka przewodowego in situ (DCIS), raka endometrium w stadium 1, stopnia 1 lub innych nowotworów złośliwych o oczekiwany wynik wyleczenia po zatwierdzeniu przez monitor medyczny.
3. Czy nieustąpiły objawy toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej (≥ wersja 5.0 stopnia 1 CTCAE) spowodowane wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, z wyłączeniem łysienia lub innych objawów toksyczności, które według uznania badacza nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa pacjenta. Uwaga: Do badania można włączyć pacjentów z przewlekłą, stabilną toksycznością stopnia 2. (definiowaną jako brak pogorszenia do ≥Stopienia 2 przez co najmniej 2 miesiące przed włączeniem i leczonych przy zastosowaniu standardowego leczenia), które badacz uzna za związane z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, np. : Neuropatia wywołana chemioterapią, zmęczenie, pozostałości toksyczności po wcześniejszym leczeniu dootrzewnowym. Endokrynnopatie stopnia 1. lub 2. stopnia. Uwaga: jeśli pacjenci zostali poddani poważnemu zabiegowi chirurgicznemu, przed rozpoczęciem leczenia musieli odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i (lub) powikłaniach związanych z interwencją.
4. Pacjenci nie mogą brać udziału w badaniu z użyciem badanego środka lub badanego wyrobu w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed przydziałem. Do badania kwalifikują się pacjenci biorący udział w badaniach obserwacyjnych.

5. Pacjenci z objawowymi, niekontrolowanymi przerzutami do mózgu. Do udziału kwalifikują się uczestnicy, u których w przeszłości leczono przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), pod warunkiem, że spełniają wszystkie następujące kryteria:

   • Występuje choroba podlegająca biopsji poza OUN.
   • Brak dowodów na przejściową progresję OUN pomiędzy zakończeniem terapii ukierunkowanej na OUN a przesiewowym badaniem radiograficznym.
   • Przerzuty ograniczają się wyłącznie do zmian móżdżkowych i nadnamiotowych.
   • Stabilne zapotrzebowanie na kortykosteroidy (≤ 20 mg doustnego prednizonu lub jego odpowiednika) lub leki przeciwdrgawkowe przez > 4 tygodnie w leczeniu chorób OUN.
   • Brak napromieniania stereotaktycznego w ciągu 7 dni lub napromieniania całego mózgu w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania.
   • Brak dowodów na progresję lub krwotok po zakończeniu leczenia ukierunkowanego na OUN.
   • Pacjenci z uciskiem rdzenia kręgowego są wykluczeni, chyba że uznano, że otrzymali z tego powodu ostateczne leczenie i udokumentowano klinicznie stabilną chorobę przez 28 dni.

6. Historia poważnych chorób układu krążenia, zdefiniowanych jako:

   • Zastoinowa niewydolność serca klasy III lub wyższej lub znana frakcja wyrzutowa lewej komory < 40%.
   • Niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
   • poważne arytmie komorowe w wywiadzie (tj. częstoskurcz komorowy lub migotanie komór), blok przedsionkowo-komorowy wysokiego stopnia lub inne zaburzenia rytmu serca wymagające stosowania leków antyarytmicznych (z wyjątkiem migotania przedsionków, które jest dobrze kontrolowane za pomocą leków antyarytmicznych); historia wydłużenia odstępu QT.
7. Czy w ciągu 6 miesięcy od włączenia do badania występowała aktywna przewlekła choroba zapalna jelit (wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna) lub perforacja przewodu pokarmowego.
8. Mają aktywną poważną infekcję wymagającą dożylnych antybiotyków, leków przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych.
9. Czy masz znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).

10. Mają aktywny wirus HBV (definiowany jako dodatni wynik testu HbsAg) lub HCV.

    1. W przypadku pacjentów, u których w przeszłości występowało zakażenie wirusem HBV, podczas badania przesiewowego należy wykonać podstawowy test przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B. W przypadku wyniku pozytywnego zostanie wykonane badanie DNA wirusa zapalenia wątroby typu B i jeśli wykluczone zostanie aktywne zakażenie HBV, pacjent może się kwalifikować.
    2. Do badania mogą kwalifikować się pacjenci, którzy mają przeciwciała HCV i ujemną reakcję łańcuchową polimerazy na RNA HCV.
11. Czy występują inne współistniejące schorzenia lub schorzenia psychiczne, które w opinii badacza mogą zakłócać interpretację badania lub uniemożliwiać ukończenie procedur badania i badań kontrolnych.
12. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed randomizacją.
13. Wcześniejsze leczenie sacituzumabem-govitekanem.
14. Znana lub ciężka (≥ stopnia 3) nadwrażliwość lub alergia na sacituzumab gowitekanu, jego metabolity lub substancję pomocniczą preparatu.
15. Wymóg ciągłego leczenia lub wcześniejszego stosowania jakichkolwiek zabronionych leków wymienionych w punkcie 7.5.
16. Dodatni wynik testu ciążowego w surowicy lub u kobiet w okresie laktacji (patrz Załącznik 2).