HR+/HER2 – Sacituzumab Govitecannal kezelt előrehaladott vagy áttétes emlőrákos betegek (ACROSS-TROP2)

Bevételi kritériumok:

1. Aláírt és keltezett, írásos, tájékozott hozzájárulási űrlap biztosítása bármely kötelező vizsgálatspecifikus eljárás, mintavétel és elemzés előtt.
2. A betegeknek férfiaknak vagy nőknek (pre/peri vagy postmenopausalis) ≥ 18 éveseknek kell lenniük.
3. Az ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1 (lásd az 1. függeléket).
4. Szövettani vagy citológiailag igazolt emlőrák lokálisan előrehaladott betegségre utaló jelekkel, nem alkalmas reszekcióra vagy sugárterápiára gyógyító szándékkal vagy áttétes betegséggel.

5. A helyi teszteléssel végzett HR+/HER2-BC-t, amely nem alkalmas a sebészeti kezelésre, ebbe a vizsgálatba vonják be.

   1. A HER2 negativitását a helyi laboratóriumi értékelés szerint az alábbiak valamelyikeként határozzák meg: IHC 0, IHC 1+ vagy IHC2+/in situ hibridizáció (ISH) negatív az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság (ASCO) – Amerikai Patológusok Kollégiuma legfrissebb útmutatója szerint. KAP) iránymutatás. Ha a betegnek több HER2-eredménye is volt metasztatikus betegség után, a szűrési időszakot megelőző legfrissebb vizsgálati eredményt használják a jogosultság megerősítésére.
   2. Az ER- és/vagy PR-pozitivitás a HR-t kifejező sejtek >1%-aként definiálható IHC-analízissel a legutóbbi ASCO-CAP irányelv szerint. Ha a betegnek több ER/PgR eredménye is volt áttétes betegség után, a szűrési időszakot megelőző legfrissebb vizsgálati eredményt használják a jogosultság megerősítésére.
6. CDK4/6-gátlókra rezisztens betegség, az adjuváns kezelés alatt vagy azt követően 12 hónapon belüli kiújulásként vagy előrehaladott/metasztatikus betegség esetén a kezelés alatt vagy a kezelés befejezését követő 6 hónapon belüli progresszióként definiálva.
7. Legfeljebb 1 korábbi szisztémás kemoterápia vagy antitest-gyógyszer konjugátum (ADC) kezelés metasztatikus betegség esetén. A korai stádiumú betegségek adjuváns vagy neoadjuváns terápiája a szükséges előzetes kemoterápiás sémák egyikének minősül, ha a kezelést követő 12 hónapon belül nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegség alakult ki. Megjegyzés: a csontmetasztázisok kezelése (pl. biszfoszfonátok, denosumab stb.), a célzott terápiák (pl. PARP-gátlók, CDK 4/6-gátlók, immunterápia stb.) és a hormonterápia nem minősül előrehaladott betegség korábbi szisztémás kemoterápiás kezelésének.
8. A betegség progressziójának radiológiai vagy objektív bizonyítéka a vizsgálati kezelés megkezdése előtti utolsó szisztémás terápia során vagy azt követően
9. Mérhető vagy nem mérhető, de értékelhető betegség (a cél- és/vagy nem célléziók azonosítása a RECIST Vs1.1 segítségével).
10. A betegeknek rendelkezniük kell olyan betegségi hellyel, amely alkalmas a biopszia biztonságos elvégzésére, a vizsgáló értékelése szerint, és a kezelő intézmény iránymutatásai szerint daganatbiopsziára jelöltnek kell lenniük.

11. Lehetőség biopszia készítésére a kezelés megkezdése előtt, és megismétlése 2 hét (14-21 nap) után és a kezelés végén (EOT) ugyanazon a helyen. Formalin-fixált paraffinba ágyazott (FFPE) tumorblokkot kap. A daganatszövetnek jó minőségűnek kell lennie a teljes és életképes daganattartalom alapján, és központilag kell értékelni a minőséget a besorolás előtt. Azok a betegek, akiknek a tumorszövete nem értékelhető központi vizsgálatra, nem alkalmasak. Javasoljuk, hogy a biopsziát közvetlenül a központi laborba küldjék a daganat létezésének megerősítése után, nehogy késleltesse a felvételt, anélkül, hogy ugyanabban a mintában IHC-vizsgálatokat kellene végezni.

    • Az elfogadható minták közé tartoznak a mélytumorszövethez vett magtű-biopsziák, vagy a bőr-, bőr alatti, csont- vagy nyálkahártya-léziók esetén kimetszéssel, metszéssel, lyukasztással vagy csipesszel vett biopsziák, illetve csontmetasztázisokból származó biopsziák. Nyirokcsomó-biopszia is megengedett.
    • Finom tűszívás, fogmosás, pleurális folyadékgyülemből származó sejtpellet és öblítés minták nem elfogadhatók.

12. A betegeknek normális szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük az alábbiakban meghatározott vizsgálati kezelés beadását megelőző 35 napon belül:

    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl *
    • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/l*
    • Thrombocytaszám ≥ 100 x 109/l*
    • Az összbilirubin (TBL) ≤ 1,5 × a normál felső határ (ULN) vagy ≤ 3 × ULN dokumentált Gilbert-szindróma (nem konjugált hiperbilirubinémia) jelenlétében.
    • AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, amely esetben ezeknek ≤ 5 x ULN-nek kell lenniük
    • A kreatinin ≤ 1,5 x ULN vagy a becsült kreatinin clearance ≥30 ml/perc a Cockcroft-Gault egyenlet alapján.
    • Szérum albumin >3 g/dl
    • Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) és parciális tromboplasztin vagy aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 × ULN * Transzfúzió vagy növekedési faktor támogatása nélkül a vizsgálati kezelés megkezdését követő 1 héten belül.
13. A betegek várható élettartamának legalább 16 hétnek kell lennie.
14. A heteroszexuális érintkezést folytató férfibetegeknek és fogamzóképes nőbetegeknek bele kell állniuk a protokollban meghatározott fogamzásgátlási módszer(ek) használatába, a 2. függelékben leírtak szerint.
15. Hajlandó és képes megfelelni a jelen protokoll követelményeinek és korlátozásainak.

Kizárási kritériumok:

1. HER2-pozitív vagy TNBC-betegségben szenvedő betegek.
2. Egyéb rosszindulatú daganatok, kivéve, ha 3 évnél hosszabb ideig nem kezelték a betegségre utaló jelek nélkül, kivéve: nem melanómás bőrrák, in situ méhnyakrák, ductalis carcinoma in situ (DCIS), 1. stádiumú, 1. fokozatú méhnyálkahártya karcinóma vagy más rosszindulatú daganatok várható gyógyulási eredmény az orvosi monitor jóváhagyása után.
3. Korábbi rákellenes terápiából (≥ CTCAE 5.0 verzió 1. fokozat) okozta megoldatlan toxicitása van, amelyet korábbi rákterápia okozott, kivéve az alopeciát vagy más toxicitást, amelyet a vizsgáló belátása szerint nem tekintenek biztonsági kockázatnak a beteg számára. Megjegyzés: Az alanyok olyan krónikus, stabil 2-es fokozatú toxicitásokkal (amelyek meghatározása szerint a beiratkozás előtt legalább 2 hónapig nem rosszabbodtak 2-es fokozatra, és standard gondozási kezeléssel kezelhetők), amelyeket a vizsgáló a korábbi rákellenes kezeléssel összefüggésben tartanak, mint pl. : Kemoterápia által kiváltott neuropátia, Fáradtság, Korábbi IO-kezelésből származó maradék toxicitások 1. vagy 2. fokozatú endokrinpátiák. Megjegyzés: ha a betegek nagy műtéten estek át, a kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülniük kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.
4. Előfordulhat, hogy a betegek nem vesznek részt vizsgálati szerrel vagy vizsgálati eszközzel végzett vizsgálatban az elosztás előtti 2 héten vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb. A megfigyeléses vizsgálatokban részt vevő betegek jogosultak.

5. Tünetekkel járó, kontrollálatlan agyi metasztázisokkal rendelkező betegek. Azok a résztvevők, akiknek a kórtörténetében kezelt központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok szerepelnek, jogosultak arra, hogy megfeleljenek az alábbi kritériumoknak:

   • A központi idegrendszeren kívül biopsziás betegség van jelen.
   • Nincs bizonyíték a központi idegrendszer átmeneti progressziójára a központi idegrendszerre irányított terápia befejezése és a szűrési radiográfiai vizsgálat között.
   • A metasztázisok csak a cerebelláris és supratentorialis elváltozásokra korlátozódnak.
   • Stabil kortikoszteroid (≤ 20 mg orális prednizon vagy azzal egyenértékű) vagy görcsoldó szerek szükséglete több mint 4 hétig a központi idegrendszeri betegségek terápiájaként.
   • Nincs sztereotaxiás sugárzás a beiratkozást megelőző 7 napon belül, vagy teljes agy sugárzása 14 napon belül.
   • A központi idegrendszerre irányított terápia befejezése után nem mutatkozott progresszió vagy vérzés.
   • A gerincvelő-kompresszióban szenvedő betegek kizárásra kerülnek, kivéve, ha úgy ítélik meg, hogy végleges kezelésben részesültek erre, és 28 napig klinikailag stabil betegségre utaló jelek nem mutatkoztak.

6. Jelentős szív- és érrendszeri betegségek anamnézisében, a következőképpen definiálva:

   • New York Heart Association III. osztályú vagy nagyobb pangásos szívelégtelenség vagy ismert, hogy a bal kamrai ejekciós frakció < 40%.
   • Instabil angina vagy szívinfarktus a felvétel előtt 6 hónapon belül.
   • Súlyos kamrai aritmia (azaz kamrai tachycardia vagy kamrai fibrilláció), magas fokú atrioventricularis blokk vagy egyéb olyan szívritmuszavar, amely antiarrhythmiás gyógyszereket igényel (kivéve az antiaritmiás gyógyszerekkel jól kontrollált pitvarfibrillációt); QT-megnyúlás az anamnézisben.
7. Aktív krónikus gyulladásos bélbetegsége (colitis ulcerosa, Crohn-betegség) vagy GI-perforációja van a felvételt követő 6 hónapon belül.
8. Aktív súlyos fertőzése van, amely intravénás antibiotikumokat, vírus- vagy gombaellenes szereket igényel.
9. Ismert humán immunhiány vírus (HIV) kórtörténete.

10. Aktív HBV (pozitív HbsAg-teszt) vagy HCV.

    1. Azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében HBV fertőzés szerepel, a szűrés során hepatitis B core antitest tesztet kell végezni. Ha pozitív, akkor hepatitis B DNS-tesztet végeznek, és ha kizárják az aktív HBV fertőzést, a beteg jogosult lehet.
    2. Azok a betegek, akik HCV antitest-pozitívak, és polimeráz láncreakció negatív HCV RNS-re, alkalmasak lehetnek.
11. Egyéb egyidejű egészségügyi vagy pszichiátriai állapota van, amely a vizsgáló véleménye szerint megzavarhatja a vizsgálat értelmezését, vagy megakadályozhatja a vizsgálati eljárások és az utóvizsgálatok befejezését.
12. Élő vakcinát kapott a randomizálást megelőző 30 napon belül.
13. Előzetes Sacituzumab-govitecan kezelés.
14. Ismert vagy súlyos (≥ 3. fokozatú) túlérzékenység vagy allergia a sacituzumab govitekánnal, azok metabolitjaival vagy a készítmény segédanyagával szemben.
15. A 7.5. pontban felsorolt ​​tiltott gyógyszerekkel végzett folyamatos terápia vagy azok korábbi használatának követelménye.
16. Pozitív szérum terhességi teszt vagy szoptató nők (lásd 2. függelék).