HR+/HER2- Pokročilé nebo metastatické pacientky s rakovinou prsu léčené sacituzumabem Govitecanem (ACROSS-TROP2)

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytnutí podepsaného a datovaného písemného informovaného souhlasu před jakýmkoli povinným specifickým postupem studie, odběrem vzorků a analýzami.
2. Pacienti musí být muži nebo ženy (před/peri nebo po menopauze) ve věku ≥ 18 let.
3. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1 (viz Příloha 1).
4. Histologicky nebo cytologicky potvrzený karcinom prsu s průkazem lokálně pokročilého onemocnění, který není vhodný k resekci nebo radioterapii s kurativním záměrem nebo metastatickému onemocnění.

5. Do této studie bude zařazena HR+/HER2- BC pomocí lokálního testování, která není vhodná k chirurgické léčbě.

   1. HER2 negativita je místním laboratorním hodnocením definována jako jedna z následujících: IHC 0, IHC 1+ nebo IHC2+/in situ hybridizace (ISH) negativní podle nejnovější směrnice Americké společnosti pro klinickou onkologii (ASCO) – College of American Pathologists Guideline ( CAP) směrnice. Pokud měl pacient po metastatickém onemocnění více výsledků HER2, použije se k potvrzení způsobilosti nejnovější výsledek testu před obdobím screeningu.
   2. Pozitivita ER a/nebo PR je definována jako >1 % buněk exprimujících HR pomocí analýzy IHC podle nejnovějších pokynů ASCO-CAP. Pokud měl pacient po metastatickém onemocnění více výsledků ER/PgR, bude k potvrzení způsobilosti použit poslední výsledek testu z předchozího období screeningu.
6. Onemocnění refrakterní na inhibitory CDK4/6, definované jako recidiva během nebo do 12 měsíců po ukončení adjuvantní léčby nebo progrese během nebo do 6 měsíců po ukončení léčby pokročilého/metastatického onemocnění.
7. Ne více než 1 předchozí systémová chemoterapie nebo režimy konjugátu protilátka-lék (ADC) pro metastatické onemocnění. Adjuvantní nebo neoadjuvantní léčba časného stádia onemocnění se kvalifikuje jako jeden z požadovaných předchozích chemoterapeutických režimů, pokud se během 12měsíčního období léčby objevil rozvoj neresekovatelného, ​​lokálně pokročilého nebo metastatického onemocnění. Poznámka: Léčba kostních metastáz (např. bisfosfonáty, denosumab atd.), cílená terapie (např. inhibitory PARP, inhibitory CDK 4/6, imunoterapie atd.) a hormonální terapie nejsou považovány za předchozí systémovou chemoterapii pokročilého onemocnění.
8. Radiologický nebo objektivní důkaz progrese onemocnění při poslední systémové terapii nebo po ní před zahájením studijní léčby
9. Onemocnění měřitelné nebo neměřitelné, ale hodnotitelné (identifikace cílových a/nebo necílových lézí pomocí RECIST Vs1.1).
10. Pacienti musí mít místo onemocnění vhodné k bezpečnému provedení biopsie podle hodnocení zkoušejícího a být kandidátem na biopsii nádoru podle pokynů ošetřující instituce.

11. Možnost provedení biopsie před zahájením léčby a její opakování po 2 týdnech (14-21 dnech) a na konci léčby (EOT) na stejném místě. Bude poskytnut formalínem fixovaný parafínem zalitý (FFPE) nádorový blok. Nádorová tkáň by měla mít dobrou kvalitu na základě celkového a životaschopného obsahu nádoru a před zařazením musí být centrálně vyhodnocena kvalita. Pacienti, jejichž nádorová tkáň není hodnotitelná pro centrální testování, nejsou způsobilí. Doporučuje se odeslat biopsii přímo do centrální laboratoře po potvrzení existence nádoru, aby se zařazení nezdržovalo, bez nutnosti provádět IHC studie ve stejném vzorku.

    • Přijatelné vzorky zahrnují biopsie jádrové jehly pro hlubokou nádorovou tkáň nebo biopsie excizních, incizních, děrovacích nebo klešťových pro kožní, subkutánní, kostní nebo slizniční léze nebo biopsie z kostních metastáz. Povoleny jsou také biopsie lymfatických uzlin.
    • Aspirace jemnou jehlou, kartáčování, buněčná peleta z pleurálního výpotku a vzorky z výplachu nejsou přijatelné.

12. Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně měřenou během 35 dnů před podáním studijní léčby, jak je definováno níže:

    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl *
    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l*
    • Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l*
    • Celkový bilirubin (TBL) ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) nebo ≤ 3 × ULN v přítomnosti dokumentovaného Gilbertova syndromu (nekonjugovaná hyperbilirubinémie).
    • AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN
    • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu odhadovaná na ≥30 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice.
    • Sérový albumin > 3 g/dl
    • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) a buď parciální tromboplastinový nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 × ULN *Bez transfuze nebo podpory růstovým faktorem do 1 týdne od zahájení studijní léčby.
13. Pacienti musí mít očekávanou délku života ≥ 16 týdnů.
14. Pacienti mužského pohlaví a pacientky ve fertilním věku, kteří mají heterosexuální styk, musí souhlasit s používáním protokolem specifikované metody (metod) antikoncepce, jak je popsáno v příloze 2.
15. Ochota a schopnost dodržovat požadavky a omezení v tomto protokolu.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s HER2-pozitivním nebo TNBC onemocněním.
2. Jiná malignita, pokud není kurativním způsobem léčena bez známek onemocnění po dobu ≥ 3 let, s výjimkou: nemelanomové rakoviny kůže, in situ rakoviny děložního čípku, duktálního karcinomu in situ (DCIS), stadium 1, karcinom endometria 1. stupně nebo jiné zhoubné nádory s očekávaný léčebný výsledek po schválení lékařským monitorem.
3. Má nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby (≥ CTCAE verze 5.0 stupeň 1) způsobené předchozí léčbou rakoviny, s výjimkou alopecie nebo jiných toxicit, které se podle uvážení zkoušejícího nepovažují za bezpečnostní riziko pro pacienta. Poznámka: Subjekty mohou být zařazeny s chronickými, stabilními toxicitami 2. stupně (definovanými jako žádné zhoršení na ≥ 2. stupeň alespoň 2 měsíce před zařazením a zvládnuté standardní léčbou), které zkoušející považuje za související s předchozí protinádorovou terapií, jako je např. : Chemoterapií indukovaná neuropatie, únava, zbytková toxicita z předchozí IO léčby Endokrinopatie 1. nebo 2. stupně. Poznámka: Pokud pacienti podstoupili velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
4. Pacienti se nemusí účastnit studie s hodnocenou látkou nebo zkušebním zařízením během 2 týdnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před přidělením. Pacienti, kteří se účastní observačních studií, jsou způsobilí.

5. Pacienti se symptomatickými nekontrolovanými metastázami v mozku. Účastníci s anamnézou léčených metastáz centrálního nervového systému (CNS) jsou způsobilí, pokud splňují všechna následující kritéria:

   • Biopsiabilní onemocnění mimo CNS je přítomno.
   • Mezi dokončením terapie zaměřené na CNS a screeningovou radiografickou studií nebyly prokázány žádné známky přechodné progrese CNS.
   • Metastázy jsou omezeny pouze na cerebelární a supratentoriální léze.
   • Stabilní potřeba kortikosteroidů (≤ 20 mg perorálního prednisonu nebo ekvivalentu) nebo antikonvulziv během > 4 týdnů jako terapie onemocnění CNS.
   • Žádné stereotaktické ozařování do 7 dnů nebo ozařování celého mozku do 14 dnů před zařazením.
   • Žádné známky progrese nebo krvácení po dokončení terapie zaměřené na CNS.
   • Pacienti s kompresí míchy jsou vyloučeni, pokud se neuvažuje o tom, že pro tuto léčbu podstoupili definitivní léčbu a není prokázáno klinicky stabilní onemocnění po dobu 28 dnů.

6. Anamnéza významného kardiovaskulárního onemocnění, definovaného jako:

   • Městnavé srdeční selhání třídy III nebo vyšší podle New York Heart Association nebo známá ejekční frakce levé komory < 40 %.
   • Nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu do 6 měsíců před zařazením.
   • Závažná komorová arytmie v anamnéze (tj. ventrikulární tachykardie nebo ventrikulární fibrilace), atrioventrikulární blokáda vysokého stupně nebo jiné srdeční arytmie vyžadující antiarytmické léky (s výjimkou fibrilace síní, která je dobře kontrolována antiarytmickou medikací); anamnéza prodloužení QT intervalu.
7. Mají aktivní chronické zánětlivé onemocnění střev (ulcerózní kolitida, Crohnova choroba) nebo perforaci GI do 6 měsíců od zařazení.
8. Máte aktivní závažnou infekci vyžadující IV antibiotika, antivirotika nebo antimykotika.
9. Máte známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV).

10. Mít aktivní HBV (definováno jako pozitivní HbsAg test) nebo HCV.

    1. U pacientů s infekcí HBV v anamnéze by měl být při screeningu proveden test na jádrové protilátky proti hepatitidě B. Pokud je pozitivní, provede se testování DNA na hepatitidu B a pokud je vyloučena aktivní infekce HBV, pacient může být způsobilý.
    2. Pacienti, kteří jsou pozitivní na HCV protilátky s negativní polymerázovou řetězovou reakcí na HCV RNA, mohou být způsobilí.
11. Mít jiné souběžné zdravotní nebo psychiatrické stavy, které by podle názoru zkoušejícího mohly pravděpodobně zmást interpretaci studie nebo zabránit dokončení postupů studie a následných vyšetření.
12. Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před randomizací.
13. Předchozí léčba sacituzumab-govitekanem.
14. Známá nebo závažná (≥ stupeň 3) přecitlivělost nebo alergie na sacituzumab govitekan, jejich metabolity nebo pomocnou látku lékové formy.
15. Požadavek na pokračující léčbu nebo předchozí užívání jakýchkoli zakázaných léků uvedených v části 7.5.
16. Pozitivní těhotenský test v séru nebo kojící ženy (viz Příloha 2).