HR+/HER2 - Patiënten met gevorderde of gemetastaseerde borstkanker behandeld met Sacituzumab Govitecan (ACROSS-TROP2)

Inclusiecriteria:

1. Verstrekking van een ondertekend en gedateerd schriftelijk toestemmingsformulier voorafgaand aan eventuele verplichte studiespecifieke procedures, bemonstering en analyses.
2. Patiënten moeten mannelijk of vrouwelijk zijn (pre/peri of postmenopauzaal) en ≥ 18 jaar oud zijn.
3. ECOG-prestatiestatus van 0 of 1 (zie bijlage 1).
4. Histologisch of cytologisch bevestigde borstkanker met tekenen van lokaal gevorderde ziekte, die niet vatbaar is voor resectie of bestralingstherapie met genezende bedoeling of metastatische ziekte.

5. HR+/HER2-BC, volgens lokale tests, die niet vatbaar zijn voor chirurgische therapie, zullen in dit onderzoek worden opgenomen.

   1. HER2-negativiteit wordt door lokale laboratoriumbeoordelingen gedefinieerd als een van de volgende: IHC 0, IHC 1+ of IHC2+/in situ hybridisatie (ISH) negatief volgens de meest recente American Society of Clinical Oncology (ASCO)-College of American Pathologists Guideline ( CAP) richtlijn. Als een patiënt meerdere HER2-resultaten heeft gehad na gemetastaseerde ziekte, wordt het meest recente testresultaat voorafgaand aan de screeningperiode gebruikt om de geschiktheid te bevestigen.
   2. ER- en/of PR-positiviteit wordt gedefinieerd als >1% van de cellen die HR tot expressie brengen via IHC-analyse volgens de meest recente ASCO-CAP-richtlijn. Als een patiënt meerdere ER/PgR-resultaten heeft gehad na gemetastaseerde ziekte, wordt het meest recente testresultaat voorafgaand aan de screeningperiode gebruikt om de geschiktheid te bevestigen.
6. Ziekte die ongevoelig is voor CDK4/6-remmers, gedefinieerd als een recidief tijdens of binnen 12 maanden na het einde van de adjuvante behandeling of progressie tijdens of binnen 6 maanden na het einde van de behandeling voor gevorderde/gemetastaseerde ziekte.
7. Niet meer dan één eerdere systemische chemotherapie of antilichaam-geneesmiddelconjugaat (ADC)-regime voor gemetastaseerde ziekte. Adjuvante of neoadjuvante therapie voor een ziekte in een vroeg stadium komt in aanmerking als een van de vereiste voorafgaande chemotherapiebehandelingen als de ontwikkeling van een inoperabele, lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte plaatsvond binnen een periode van 12 maanden na de behandeling. Let op: behandelingen voor botmetastasen (bijv. bisfosfonaten, denosumab, enz.), gerichte therapieën (bijv. PARP-remmers, CDK 4/6-remmers, immuuntherapie enz.) en hormonale therapie worden niet beschouwd als eerdere systemische chemotherapiebehandelingen voor gevorderde ziekte.
8. Radiologisch of objectief bewijs van ziekteprogressie tijdens of na de laatste systemische therapie voorafgaand aan het starten van de onderzoeksbehandeling
9. Meetbare of niet-meetbare ziekte, maar evalueerbaar (identificatie van doel- en/of niet-doellaesies door RECIST Vs1.1).
10. Patiënten moeten een ziekteplaats hebben die geschikt is om veilig een biopsie uit te voeren, volgens de beoordeling van de onderzoeker, en in aanmerking komen voor een tumorbiopsie volgens de richtlijnen van de behandelende instelling.

11. Mogelijkheid om een ​​biopsie uit te voeren vóór aanvang van de behandeling en de herhaling ervan na 2 weken (14-21 dagen) en aan het einde van de behandeling (EOT) op dezelfde locatie. Er zal een in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) tumorblok worden voorzien. Het tumorweefsel moet van goede kwaliteit zijn op basis van het totale en levensvatbare tumorgehalte en moet vóór inschrijving centraal worden beoordeeld op kwaliteit. Patiënten van wie het tumorweefsel niet evalueerbaar is voor centrale testen komen niet in aanmerking. Het wordt aanbevolen om de biopsie rechtstreeks naar het centrale laboratorium te sturen nadat het bestaan ​​van een tumor is bevestigd, om de inclusie niet te vertragen, zonder de noodzaak om IHC-onderzoeken in hetzelfde monster uit te voeren.

    • Aanvaardbare monsters omvatten kernnaaldbiopten voor diep tumorweefsel of excisie-, incisie-, pons- of forcepsbiopten voor huid-, subcutane, bot- of mucosale laesies of biopsieën van botmetastasen. Lymfeklierbiopten zijn ook toegestaan.
    • Fijne naaldaspiratie, borstelen, celpellets uit pleurale effusie en lavagemonsters zijn niet acceptabel.

12. Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, gemeten binnen 35 dagen vóór toediening van de onderzoeksbehandeling, zoals hieronder gedefinieerd:

    • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl *
    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l*
    • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l*
    • Totaal bilirubine (TBL) ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) of ≤ 3 x ULN in aanwezigheid van gedocumenteerd syndroom van Gilbert (ongeconjugeerde hyperbilirubinemie).
    • AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN, tenzij er levermetastasen aanwezig zijn. In dat geval moeten deze ≤ 5x ULN zijn
    • Creatinine ≤ 1,5 x ULN of creatinineklaring geschat op ≥30 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking.
    • Serumalbumine >3 g/dl
    • International normalised ratio (INR) of protrombinetijd (PT) en partiële tromboplastine of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 ×ULN *Zonder transfusie- of groeifactorondersteuning binnen 1 week na aanvang van de onderzoeksbehandeling.
13. Patiënten moeten een levensverwachting hebben van ≥ 16 weken.
14. Mannelijke patiënten en vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en die heteroseksuele gemeenschap hebben, moeten ermee instemmen de in het protocol gespecificeerde anticonceptiemethode(n) te gebruiken, zoals beschreven in bijlage 2.
15. Bereid en in staat om te voldoen aan de eisen en beperkingen in dit protocol.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met HER2-positieve of TNBC-ziekte.
2. Andere maligniteiten, tenzij curatief behandeld zonder tekenen van ziekte gedurende ≥3 jaar, behalve: niet-melanoom huidkanker, in situ kanker van de baarmoederhals, ductaal carcinoom in situ (DCIS), stadium 1, graad 1 endometriumcarcinoom of andere kwaadaardige tumoren met een verwachte curatieve uitkomst na goedkeuring door een medische monitor.
3. Heeft onopgeloste toxiciteiten als gevolg van eerdere antikankertherapie (≥ CTCAE versie 5.0 graad 1) veroorzaakt door eerdere kankertherapie, met uitzondering van alopecia of andere toxiciteiten die naar het oordeel van de onderzoeker niet als een veiligheidsrisico voor de patiënt worden beschouwd. Opmerking: Er kunnen proefpersonen worden geïncludeerd met chronische, stabiele graad 2-toxiciteiten (gedefinieerd als geen verslechtering naar ≥graad 2 gedurende ten minste 2 maanden vóór deelname en behandeld met een standaardzorgbehandeling) die volgens de onderzoeker verband houdt met eerdere antikankertherapie, zoals : Door chemotherapie geïnduceerde neuropathie, Vermoeidheid, Resttoxiciteiten van eerdere IO-behandeling Graad 1 of Graad 2 endocrinopathieën. Let op: als patiënten een grote operatie hebben ondergaan, moeten zij vóór aanvang van de behandeling voldoende hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie.
4. Patiënten mogen niet deelnemen aan een onderzoek met een onderzoeksmiddel of onderzoeksapparaat binnen 2 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is, voorafgaand aan de toewijzing. Patiënten die deelnemen aan observationele onderzoeken komen in aanmerking.

5. Patiënten met symptomatische ongecontroleerde hersenmetastasen. Deelnemers met een voorgeschiedenis van behandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze aan alle volgende criteria voldoen:

   • Er is sprake van een biopsieerbare ziekte buiten het centrale zenuwstelsel.
   • Geen bewijs van tussentijdse progressie van het CZS tussen de voltooiing van de CZS-gerichte therapie en het radiografische screeningonderzoek.
   • Metastasen beperken zich uitsluitend tot cerebellaire en supratentoriale laesies.
   • Stabiele behoefte aan corticosteroïden (≤ 20 mg oraal prednison of equivalent) of anticonvulsiva gedurende >4 weken als therapie voor CZS-ziekte.
   • Geen stereotactische bestraling binnen 7 dagen of hersenbestraling binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving.
   • Geen bewijs van progressie of bloeding na voltooiing van CZS-gerichte therapie.
   • Patiënten met compressie van het ruggenmerg worden uitgesloten, tenzij wordt aangenomen dat zij hiervoor een definitieve behandeling hebben gekregen en er bewijs is van een klinisch stabiele ziekte gedurende 28 dagen.

6. Geschiedenis van significante hart- en vaatziekten, gedefinieerd als:

   • New York Heart Association Klasse III of hoger congestief hartfalen of een bekende linkerventrikelejectiefractie van < 40%.
   • Instabiele angina pectoris of hartinfarct binnen 6 maanden vóór inschrijving.
   • Voorgeschiedenis van ernstige ventriculaire aritmie (dwz ventriculaire tachycardie of ventriculaire fibrillatie), hooggradig atrioventriculair blok of andere hartritmestoornissen waarvoor anti-aritmica nodig zijn (behalve atriale fibrillatie die goed onder controle is met anti-aritmische medicatie); geschiedenis van verlenging van het QT-interval.
7. Als u binnen 6 maanden na inschrijving een actieve chronische inflammatoire darmaandoening (colitis ulcerosa, de ziekte van Crohn) of gastro-intestinale perforatie heeft.
8. Als u een actieve, ernstige infectie heeft waarvoor IV-antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen nodig zijn.
9. Als u een voorgeschiedenis heeft van het Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV).

10. Actieve HBV (gedefinieerd als een positieve HbsAg-test) of HCV hebben.

    1. Bij patiënten met een voorgeschiedenis van HBV-infectie moet tijdens de screening een hepatitis B-kernantilichaamtest worden uitgevoerd. Als deze positief is, wordt er een hepatitis B-DNA-test uitgevoerd en als een actieve HBV-infectie wordt uitgesloten, komt de patiënt mogelijk in aanmerking.
    2. Patiënten die positief zijn voor HCV-antilichamen en een polymerasekettingreactie die negatief is voor HCV-RNA, kunnen in aanmerking komen.
11. Als u andere gelijktijdige medische of psychiatrische aandoeningen heeft die, naar de mening van de onderzoeker, waarschijnlijk de interpretatie van het onderzoek in de war kunnen brengen of de voltooiing van onderzoeksprocedures en vervolgonderzoeken kunnen belemmeren.
12. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de randomisatie een levend vaccin ontvangen.
13. Voorafgaande behandeling met Sacituzumab-govitecan.
14. Bekende of ernstige (≥ graad 3) overgevoeligheid of allergie voor sacituzumab govitecan, de metabolieten ervan of de hulpstof in de formulering.
15. Vereiste voor voortgezette therapie met of eerder gebruik van verboden medicijnen vermeld in rubriek 7.5.
16. Positieve serumzwangerschapstest of vrouwen die borstvoeding geven (zie bijlage 2).