RVU120 för behandling av anemi hos patienter med lägre risk för myelodysplastiska neoplasmer ((MDS))

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informerat samtycke lämnas före varje studierelaterat förfarande
2. Ålder ≥18 år

3. Diagnos av de novo myelodysplastiska neoplasmer (MDS) enligt Världshälsoorganisationens (WHO) 2022 kriterier.

   Diagnos kommer att bekräftas under screeningbedömningen.

4. Mycket låg, låg eller medelrisk sjukdom MDS med upp till 3,5 poäng enligt International Prognostic Scoring System Score Revised (IPSS-R) klassificering (bekräftas under screeningbedömning).

   Patienter med del(5q) och max. ytterligare en abnormitet (exklusive monosomi 7, del(7q), TP53mut) är berättigade.

5. Symtomatisk anemi: Symtomatisk anemi (allt icke transfusionsberoende (NTD), låg transfusionsbörda (LTB) eller hög transfusionsbörda (HTB)) måste dokumenteras under den 16 veckor långa baslinjeperioden som slutar på inkluderingsdagen.

   Patienter ska registreras endast om det förväntas vid registreringstillfället

   • en giltig och fullständig Hb (minst fem mätningar under perioden 16 veckor före den första dosen av IMP) och transfusionshistorik kommer att finnas tillgänglig vid inkludering OCH
   • Hb-medelvärdet under baslinjeperioden kommer att vara mindre än 10 g/dL ELLER tre eller fler röda blodkroppar (RBC)-transfusioner kommer att ha getts under baslinjeperioden som dokumenterar transfusionsberoende.

6. Inget tillgängligt alternativ för en godkänd MDS-terapi enligt beslut av den behandlande läkaren och baserat på följande:

   Det måste patienterna vara

   • ESA-exponerad (och refraktär eller intolerant) eller ESA-naiv och serum erytropoietinnivå >200 U/L OCH/ELLER
   • Luspatercept exponerat (och refraktärt eller intolerant) eller luspatercept naivt och inte kvalificerat för behandling (t.ex. ej godkänd) OCH/ELLER
   • Lenalidomid exponerad (och refraktär eller intolerant) eller lenalidomid naiv och inte kvalificerad för behandling (t. på grund av utebliven del(5q))
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatpoäng på 0-2
8. Patienter måste ha varit borta från anticancerbehandling i 2 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är längre

9. Kliniska laboratorieparametrar enligt följande:

   • Antal perifera vita blodkroppar (WBC), ingen övre eller nedre gräns vid screening, men måste vara <10 x 109/L före första dosen av studieläkemedlet
   • Trombocytantal >25 000/μL
   • Serumalbumin ≥ 30 g/L (3,0 g/dL)
   • Normal koagulation (förhöjd International Normalized Ratio (INR), protrombintid eller aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) <1,3 x ULN acceptabelt)
   • Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤3 x den övre normalgränsen (ULN)
   • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN
   • Kreatininclearance ≥60 ml/min
   • Urinprotein < 2+ (mätt med oljesticka) eller ≤1000 mg/24 timmars urin
10. Adekvat hjärtfunktion bekräftad av vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) ≥40 % enligt ekokardiografi eller MUGA-skanning (Multiple Gated Acquisition)
11. För kvinnor i fertil ålder (FCBP) måste ett negativt serumgraviditetstest bekräftas före registreringen. FCBP måste förbinda sig att använda en mycket effektiv preventivmetod under studiedeltagandet och fram till 28 veckor (6,5 månader) efter den sista dosen av studieläkemedlet. Kvinnor måste också avstå från att donera blod eller ägg (ägg) under samma tidsperiod.
12. För män måste en effektiv barriärmetod för preventivmedel användas under studiedeltagandet fram till 28 veckor (6,5 månader) efter den sista dosen av studieläkemedlet, om patienten är sexuellt aktiv med en FCBP. Hanar måste också avstå från att donera blod eller spermier under samma tidsperiod.

13. Utredaren anser att patienten är lämplig för att delta i den kliniska studien genom att bedöma att de:

    • Förstå kraven i den kliniska studien och kan ge informerat samtycke.
    • Kan uppfylla krav på studieläkemedelsdosering och alla studierelaterade procedurer och utvärderingar; och
    • Anses inte vara potentiellt opålitliga och/eller inte samarbetsvilliga
14. Har fått alla vaccinationer mot coronavirus sjukdom-19 (COVID-19) enligt relevanta nationella riktlinjer.

Exklusions kriterier:

1. Oförmåga att svälja och behålla orala mediciner.
2. Patienten accepterar inte benmärgsprovtagning under screening och efter behandlingen.
3. Tidigare behandling med azacitidin (injicerbar eller oral) eller decitabin.

4. Patienten kräver medicinskt behandling med följande läkemedel som är förbjudna under prövningen eller exponerades för något av dessa 14 dagar före den första dosen av IMP:

   • Erytropoesstimulerande medel (ESA) eller luspatercept
   • Granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) och granulocyt-makrofagkolonistimulerande faktor (GM-CSF)
   • Lenalidomid
   • Ett annat prövningsläkemedel eller apparat, eller godkänd terapi för prövningsändamål
5. Järnkelatbehandling OBS! Om behandlingen påbörjades 56 dagar eller mer före den första dosen av IMP, kan patienten inkluderas. Nyligen påbörjad järnkelering [< 56 dagar före registrering] kan påverka tolkningen av hematologisk respons efter start av försöksmedicinering.
6. Tidigare behandling med CDK8-inriktade terapi(er).
7. Aktivt engagemang i centrala nervsystemet (CNS).
8. Patienter som har genomgått en större operation inom 28 dagar före första dosen av studieläkemedlet.
9. Bevis på pågående och okontrollerad systemisk bakteriell, svamp- eller virusinfektion och akuta inflammatoriska tillstånd (inklusive pankreatit)
10. Hematopoetisk stamcellstransplantation inom 120 dagar före första dosen av studieläkemedlet.
11. Aktiv grad 2-4 akut transplantat mot värdsjukdom (GVHD), aktiv måttlig till svår kronisk GVHD eller krav på systemiska immunsuppressiva läkemedel för GVHD.
12. Känd seropositivitet eller historia av aktiv virusinfektion med humant immunbristvirus (HIV).

13. Pågående signifikant leversjukdom som cirros, läkemedelsinducerad leverskada, aktiv hepatit eller kronisk ihållande hepatit B och/eller C:

    • Positiva serologiska eller polymeraskedjereaktions (PCR) testresultat för akut eller kronisk hepatit B-virusinfektion (HBV). Patienter vars HBV-infektionsstatus inte kan fastställas genom serologiska testresultat måste vara negativa för att HBV genom PCR ska vara berättigade till studiedeltagande.
    • Akut eller kronisk hepatit C-virus (HCV) infektion. Patienter som är positiva för HCV-antikropp måste vara negativa för HCV genom PCR för att vara berättigade till studiedeltagande
14. Nedsatt mag-tarmfunktion eller gastrointestinal sjukdom som avsevärt kan förändra absorptionen av RVU120 (t. aktiv inflammatorisk tarmsjukdom, ulcerös sjukdom, malabsorptionssyndrom, korttarmssyndrom, okontrollerat illamående, kräkningar eller diarré).
15. Pågående läkemedelsinducerad pneumonit.
16. Samtidigt deltagande i en annan klinisk prövning.
17. Att ta några mediciner, växtbaserade kosttillskott eller andra substanser (inklusive rökning) som är kända för att vara starka hämmare eller måttliga/starka inducerare eller känsliga substrat för CYP1A2, inom mindre än 5 halveringstider, före första dosen av studieläkemedlet. Eventuella undantag bör diskuteras med den samordnande utredaren. För tydlighetens skull anses vaping (användning av e-cigaretter) inte vara rökning.
18. Signifikant hjärtdysfunktion definierad som hjärtinfarkt inom 12 månader efter första dosen av studieläkemedlet, New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV hjärtsvikt, okontrollerade rytmrubbningar eller dåligt kontrollerad angina.

19. Tar för närvarande läkemedel som är dokumenterade, i bipacksedeln, har en risk att orsaka förlängd QTc eller torsades de pointes (TdP) inom 5 halveringstider, före första dosen av studieläkemedlet.

    Eventuella undantag bör diskuteras med den samordnande utredaren.

20. Personlig eller familjehistoria med allvarlig ventrikulär arytmi, eller QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens (QTc) ≥470 ms.
21. Alla andra tidigare eller aktuella medicinska tillstånd, interkurrent sjukdom, kirurgisk historia, fysiska eller elektrokardiogram (EKG) fynd, laboratorieavvikelser eller förmildrande omständigheter (t.ex. alkohol- eller drogberoende) som, enligt utredarens uppfattning, skulle kunna äventyra patientsäkerheten eller störa studiens syften.

22. Tidigare maligniteter andra än Akut myeloid leukemi (AML) eller MDS, såvida inte patienten har varit fri från sjukdomen i 5 år eller mer före screening. Undantag från tidsgränsen på ≥5 år inkluderar historia av följande:

    • basalcellscancer i huden
    • icke-metastaserande skivepitelcancer i huden
    • karcinom in situ i livmoderhalsen
    • cancer in situ i bröstet
    • carcinom in situ i urinblåsan
    • tillfälliga histologiska fynd av prostatacancer (tumör/knuta/metastas [TNM] stadium av T1a eller T1b).
23. Gravida eller ammande kvinnor