RVU120 anemian hoitoon potilailla, joilla on alhaisemman riskin myelodysplastisia kasvaimia ((MDS))

Sisällyttämiskriteerit:

1. Kirjallinen tietoinen suostumus, joka on annettu ennen mitä tahansa tutkimukseen liittyvää menettelyä
2. Ikä ≥18 vuotta

3. De novo myelodysplastisten kasvainten (MDS) diagnoosi Maailman terveysjärjestön (WHO) 2022 kriteerien mukaan.

   Diagnoosi vahvistetaan seulontaarvioinnin yhteydessä.

4. Erittäin matalan, alhaisen tai keskitason riskin MDS, jopa 3,5 pistettä kansainvälisen ennustepistejärjestelmän (IPSS-R) -luokituksen mukaan (vahvistetaan seulontaarvioinnin aikana).

   Potilaat, joilla on del(5q) ja max. yksi muu poikkeavuus (pois lukien monosomia 7, del(7q), TP53mut) ovat kelvollisia.

5. Oireinen anemia: Oireinen anemia (kaikki ei-transfuusiotaas (NTD), alhainen verensiirtotaakka (LTB) tai korkea verensiirtotaakka (HTB)) on dokumentoitava 16 viikon perusjaksolla, joka päättyy sisällyttämispäivänä.

   Potilaat tulee rekisteröidä vain, jos sen odotetaan rekisteröinnin yhteydessä

   • kelvollinen ja täydellinen Hb (vähintään viisi mittausta 16 viikon aikana ennen ensimmäistä IMP-annosta) ja verensiirtohistoria ovat saatavilla sisällyttämisen yhteydessä JA
   • Hb-keskiarvo perusjakson aikana on alle 10 g/dl TAI kolme tai useampia punasolujen (RBC) siirtoja on annettu perusjakson aikana, mikä osoittaa verensiirtoriippuvuuden.

6. Hyväksytyn MDS-hoidon vaihtoehtoa ei ole saatavilla hoitavan lääkärin päätöksen ja seuraavien seikkojen perusteella:

   Potilaiden tulee olla

   • ESA:lle altistunut (ja tulenkestävä tai sietämätön) tai ESA-hoitoa käyttämätön ja seerumin erytropoietiinitaso >200 U/L JA/TAI
   • Luspaterseptille altistunut (ja tulenkestävä tai intoleranssi) tai luspaterseptiä käyttämätön, eikä se ole oikeutettu hoitoon (esim. ei hyväksytty) JA/TAI
   • Lenalidomidille altistunut (ja tulenkestävä tai siedämätön) tai lenalidomidille aiemmin käyttämätön eikä hoitokelpoinen (esim. del(5q)) puuttumisen vuoksi
7. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykypisteet 0–2
8. Potilaiden on täytynyt olla poissa syöpähoidosta 2 viikkoa tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on pidempi

9. Kliiniset laboratorioparametrit seuraavasti:

   • Perifeeristen valkosolujen (WBC) määrä, ei ylä- tai alarajaa seulonnassa, mutta sen on oltava <10 x 109/l ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
   • Verihiutalemäärä > 25 000/μl
   • Seerumin albumiini ≥ 30 g/l (3,0 g/dl)
   • Normaali koagulaatio (kohonnut kansainvälinen normalisoitu suhde (INR), protrombiiniaika tai aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) <1,3 x ULN hyväksyttävä)
   • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3 x normaalin yläraja (ULN)
   • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN
   • Kreatiniinipuhdistuma ≥60 ml/min
   • Virtsan proteiini < 2+ (mittatikulla mitattuna) tai ≤1000 mg/24 tuntia virtsaa
10. Riittävä sydämen toiminta vahvistetaan vasemman kammion ejektiofraktiolla (LVEF) ≥40 % kaikukardiografian tai MUGA-skannauksen (Multiple Gated Acquisition) perusteella
11. Hedelmällisessä iässä oleville naisille (FCBP) on varmistettava negatiivinen seerumin raskaustesti ennen ilmoittautumista. FCBP:n on sitouduttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimukseen osallistumisen aikana ja 28 viikkoa (6,5 kuukautta) viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Naaraiden on myös pidättäydyttävä luovuttamasta verta tai munasolua samana ajanjaksona.
12. Miehillä on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimukseen osallistumisen aikana 28 viikkoa (6,5 kuukautta) viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen, jos potilas on seksuaalisesti aktiivinen FCBP:n kanssa. Miesten on myös pidättäydyttävä luovuttamasta verta tai siittiöitä samana ajanjaksona.

13. Tutkija katsoo potilaan sopivaksi osallistumaan kliiniseen tutkimukseen arvioimalla, että hän:

    • Ymmärtää kliinisen tutkimuksen vaatimukset ja osaa antaa tietoon perustuvan suostumuksen.
    • Pystyy noudattamaan tutkimuslääkkeiden annostusvaatimuksia ja kaikkia tutkimukseen liittyviä menettelyjä ja arviointeja; ja
    • Ei pidetä mahdollisesti epäluotettavina ja/tai yhteistyöhaluisina
14. Hän on saanut kaikki koronavirustauti-19 (COVID-19) -rokotukset asiaankuuluvien kansallisten ohjeiden mukaisesti.

Poissulkemiskriteerit:

1. Kyvyttömyys niellä ja säilyttää suun kautta otettavia lääkkeitä.
2. Potilas ei ota luuydinnäytteitä seulonnan aikana ja hoidon jälkeen.
3. Aiempi hoito atsasitidiinilla (injektoitava tai suun kautta) tai desitabiinilla.

4. Potilas tarvitsee lääketieteellisesti hoitoa seuraavilla lääkkeillä, jotka ovat kiellettyjä kokeen aikana tai altistettiin jollekin näistä 14 päivää ennen ensimmäistä IMP-annosta:

   • Erytropoieesia stimuloiva aine (ESA) tai luspatersepti
   • Granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä (G-CSF) ja granulosyytti-makrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä (GM-CSF)
   • Lenalidomidi
   • Toinen tutkimuslääke tai -laite tai hyväksytty hoito tutkimuskäyttöön
5. Rautakelaatiohoito HUOMAA: jos hoito aloitettiin vähintään 56 päivää ennen ensimmäistä IMP-annosta, potilas voidaan ottaa mukaan. Äskettäin aloitettu raudan kelataatio [< 56 päivää ennen rekisteröintiä] saattaa vaikuttaa hematologisen vasteen tulkintaan koelääkkeen aloittamisen jälkeen.
6. Aikaisempi hoito CDK8-kohdistettuna hoidolla.
7. Aktiivinen keskushermoston (CNS) osallistuminen.
8. Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
9. Todisteet jatkuvasta ja hallitsemattomasta systeemisestä bakteeri-, sieni- tai virusinfektiosta ja akuuteista tulehdustiloista (mukaan lukien haimatulehdus)
10. Hematopoieettinen kantasolusiirto 120 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
11. Aktiivinen asteen 2–4 akuutti graft versus host -sairaus (GVHD), aktiivinen keskivaikea tai vaikea krooninen GVHD tai systeemisten immunosuppressiivisten lääkkeiden tarve GVHD:tä varten.
12. Tunnettu seropositiivisuus tai aktiivinen virusinfektio ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) kanssa.

13. Meneillään oleva merkittävä maksasairaus, kuten kirroosi, lääkkeiden aiheuttama maksavaurio, aktiivinen hepatiitti tai krooninen jatkuva hepatiitti B ja/tai C:

    • Positiiviset serologiset tai polymeraasiketjureaktion (PCR) testitulokset akuutin tai kroonisen hepatiitti B -virusinfektion (HBV) varalta. Potilaiden, joiden HBV-infektiosta ei voida määrittää serologisten testitulosten perusteella, on oltava negatiivinen HBV PCR:llä, jotta he voivat osallistua tutkimukseen.
    • Akuutti tai krooninen hepatiitti C -virus (HCV) -infektio. Potilaiden, jotka ovat positiivisia HCV-vasta-aineelle, on oltava HCV-negatiivisia PCR:llä, jotta he voivat osallistua tutkimukseen
14. Ruoansulatuskanavan toiminnan heikkeneminen tai maha-suolikanavan sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa RVU120:n imeytymistä (esim. aktiivinen tulehduksellinen suolistosairaus, haavainen sairaus, imeytymishäiriö, lyhyen suolen oireyhtymä, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu tai ripuli).
15. Jatkuva lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus.
16. Samanaikainen osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimustutkimukseen.
17. Kaikkien lääkkeiden, rohdosvalmisteiden tai muiden aineiden (mukaan lukien tupakointi) ottaminen, joiden tiedetään olevan vahvoja CYP1A2:n estäjiä tai kohtalaisia/voimakkaita indusoijia tai herkkiä substraatteja, alle 5 puoliintumisajan sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Kaikista poikkeuksista tulee keskustella koordinoivan tutkijan kanssa. Selvyyden vuoksi todettakoon, että höyrystämistä (e-savukkeiden käyttöä) ei pidetä tupakoimisena.
18. Merkittävä sydämen toimintahäiriö, joka määritellään sydäninfarktiksi 12 kuukauden sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta, New York Heart Associationin (NYHA) luokan III tai IV sydämen vajaatoiminnasta, hallitsemattomista rytmihäiriöistä tai huonosti hallinnasta angina pectoriksena.

19. Tällä hetkellä käytät lääkkeitä, joilla on lääkepakkausselosteessa dokumentoitu riski aiheuttaa pidentynyt QTc tai torsades de pointes (TdP) 5 puoliintumisajan sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.

    Kaikista poikkeuksista tulee keskustella koordinoivan tutkijan kanssa.

20. Henkilökohtainen tai suvussa esiintynyt vakava kammiorytmihäiriö tai QT-aika korjattu sykkeellä (QTc) ≥470 ms.
21. Mikä tahansa muu aikaisempi tai nykyinen sairaus, väliaikainen sairaus, leikkaushistoria, fyysiset tai EKG-löydökset, laboratoriopoikkeamat tai lieventävät seikat (esim. alkoholi- tai huumeriippuvuus), jotka tutkijan näkemyksen mukaan voivat vaarantaa potilasturvallisuuden tai häiritä tutkimuksen tavoitteita.

22. Aiemmin muita pahanlaatuisia kasvaimia kuin akuuttia myeloidista leukemiaa (AML) tai MDS:ää, ellei potilas ole ollut taudista 5 vuotta tai kauemmin ennen seulontaa. Poikkeuksia ≥ 5 vuoden aikarajaan ovat seuraavat:

    • ihon tyvisolusyöpä
    • ei-metastaattinen ihon okasolusyöpä
    • kohdunkaulan karsinooma in situ
    • rintasyöpä in situ
    • virtsarakon karsinooma in situ
    • eturauhassyövän satunnainen histologinen löydös (T1a- tai T1b-vaihe kasvain/solmu/metastaasi [TNM]).
23. Raskaana olevat tai imettävät naiset