RVU120 til behandling af anæmi hos patienter med lavere risiko for myelodysplastiske neoplasmer ((MDS))

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informeret samtykke givet forud for enhver undersøgelsesrelateret procedure
2. Alder ≥18 år

3. Diagnose af de novo myelodysplastiske neoplasmer (MDS) i henhold til Verdenssundhedsorganisationens (WHO) 2022-kriterier.

   Diagnosen vil blive bekræftet under screeningsvurderingen.

4. Meget lav, lav eller mellemrisiko sygdom MDS med op til 3,5 point i henhold til International Prognostic Scoring System Score Revised (IPSS-R) klassifikation (bekræftes under screeningsvurdering).

   Patienter med del(5q) og max. en yderligere abnormitet (undtagen monosomi 7, del(7q), TP53mut) er berettiget.

5. Symptomatisk anæmi: Symptomatisk anæmi (alt ikke-transfusionsafhængig (NTD), lav transfusionsbyrde (LTB) eller høj transfusionsbyrde (HTB)) skal dokumenteres i den 16-ugers basislinjeperiode, der slutter på inklusionsdagen.

   Patienter bør kun registreres, hvis det forventes på tidspunktet for registreringen

   • en gyldig og fuldstændig Hb (mindst fem målinger i perioden på 16 uger før den første dosis IMP) og transfusionshistorie vil være tilgængelig ved inklusion OG
   • Hb-gennemsnittet over baselineperioden vil være mindre end 10 g/dL ELLER tre eller flere røde blodlegemer (RBC)-transfusioner vil være blevet givet i basislinjeperioden, der dokumenterer transfusionsafhængighed.

6. Ingen tilgængelig mulighed for en godkendt MDS-terapi i henhold til den behandlende læges beslutning og baseret på følgende:

   Det skal patienterne være

   • ESA eksponeret (og refraktær eller intolerant) eller ESA naivt og serum erythropoietin niveau >200 U/L OG/ELLER
   • Luspatercept eksponeret (og refraktær eller intolerant) eller luspatercept naiv og ikke kvalificeret til behandling (f.eks. ikke godkendt) OG/ELLER
   • Lenalidomid eksponeret (og refraktært eller intolerant) eller lenalidomid naivt og ikke kvalificeret til behandling (f. på grund af manglende tilstedeværelse af del(5q))
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsscore på 0-2
8. Patienter skal have været ude af kræftbehandling i 2 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst

9. Kliniske laboratorieparametre som følger:

   • Antal perifere hvide blodlegemer (WBC), ingen øvre eller nedre grænse ved screening, men skal være <10 x 109/L før første dosis af undersøgelseslægemidlet
   • Blodpladetal >25.000/μL
   • Serumalbumin ≥ 30 g/L (3,0 g/dL)
   • Normal koagulation (forhøjet International Normalized Ratio (INR), protrombintid eller aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) <1,3 x ULN acceptabelt)
   • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤3 x den øvre normalgrænse (ULN)
   • Total bilirubin ≤1,5 ​​x ULN
   • Kreatininclearance ≥60 ml/min
   • Urinprotein < 2+ (målt med oliepind) eller ≤1000 mg/24 timers urin
10. Tilstrækkelig hjertefunktion bekræftet af venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥40 % i henhold til ekkokardiografi eller MUGA (Multiple Gated Acquisition) scanning
11. For kvinder i den fødedygtige alder (FCBP) skal en negativ serumgraviditetstest bekræftes før tilmelding. FCBP skal forpligte sig til at bruge en meget effektiv præventionsmetode under deltagelse i undersøgelsen og indtil 28 uger (6,5 måneder) efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Hunner skal også afstå fra at donere blod eller æg (æg) i samme tidsrum.
12. For mænd skal en effektiv barrieremetode til prævention anvendes under undersøgelsesdeltagelsen indtil 28 uger (6,5 måneder) efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, hvis patienten er seksuelt aktiv med en FCBP. Mænd skal også afstå fra at donere blod eller sæd i samme tidsrum.

13. Investigator anser patienten for at være egnet til deltagelse i den kliniske undersøgelse ved at vurdere, at de:

    • Forstå kravene til den kliniske undersøgelse og kan give informeret samtykke.
    • Kan overholde kravene til studiemedicins dosering og alle undersøgelsesrelaterede procedurer og evalueringer; og
    • Anses ikke for at være potentielt upålidelige og/eller ikke samarbejdsvillige
14. Har modtaget alle vaccinationer mod coronavirus sygdom-19 (COVID-19) i henhold til relevante nationale retningslinjer.

Ekskluderingskriterier:

1. Manglende evne til at sluge og beholde oral medicin.
2. Patienten accepterer ikke knoglemarvsprøver under screening og efter behandlingen.
3. Forudgående behandling med azacitidin (injicerbar eller oral) eller decitabin.

4. Patienten kræver medicinsk behandling med følgende lægemidler, der er forbudte under forsøget eller blev udsat for en af ​​disse 14 dage før den første dosis af IMP:

   • Erythropoiesis-stimulerende middel (ESA) eller luspatercept
   • Granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF) og granulocyt-makrofagkolonistimulerende faktor (GM-CSF)
   • Lenalidomid
   • Et andet forsøgslægemiddel eller -udstyr eller godkendt terapi til forsøgsbrug
5. Jernchelatbehandling BEMÆRK: Hvis behandlingen blev påbegyndt 56 dage eller mere før den første dosis af IMP, kan patienten inkluderes. Nyligt påbegyndt jernkelering [< 56 dage før registrering] kan påvirke fortolkningen af ​​hæmatologisk respons efter start af forsøgsmedicin.
6. Tidligere behandling med CDK8-målrettet behandling(er).
7. Aktivt centralnervesystem (CNS) involvering.
8. Patienter, der har gennemgået en større operation inden for 28 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
9. Bevis på igangværende og ukontrolleret systemisk bakteriel, svampe- eller viral infektion og akutte inflammatoriske tilstande (herunder pancreatitis)
10. Hæmatopoietisk stamcelletransplantation inden for 120 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
11. Aktiv grad 2-4 akut graft versus værtssygdom (GVHD), aktiv moderat til svær kronisk GVHD eller behov for systemisk immunsuppressiv medicin mod GVHD.
12. Kendt seropositivitet eller historie med aktiv viral infektion med human immundefektvirus (HIV).

13. Igangværende betydelig leversygdom såsom skrumpelever, lægemiddelinduceret leverskade, aktiv hepatitis eller kronisk vedvarende hepatitis B og/eller C:

    • Positive serologiske eller polymerase kædereaktions (PCR) testresultater for akut eller kronisk hepatitis B virus (HBV) infektion. Patienter, hvis HBV-infektionsstatus ikke kan bestemmes ved serologiske testresultater, skal være negative for HBV ved PCR for at være berettiget til undersøgelsesdeltagelse.
    • Akut eller kronisk hepatitis C-virus (HCV) infektion. Patienter, der er positive for HCV-antistof, skal være negative for HCV ved PCR for at være berettiget til undersøgelsesdeltagelse
14. Svækkelse af mave-tarmfunktionen eller mave-tarmsygdom, der kan ændre absorptionen af ​​RVU120 signifikant (f. aktiv inflammatorisk tarmsygdom, ulcerøs sygdom, malabsorptionssyndrom, korttarmssyndrom, ukontrolleret kvalme, opkastning eller diarré).
15. Igangværende lægemiddelinduceret pneumonitis.
16. Samtidig deltagelse i et andet klinisk forsøg.
17. Indtagelse af medicin, naturlægemidler eller andre stoffer (inklusive rygning), som vides at være stærke hæmmere eller moderate/stærke inducere eller følsomme substrater af CYP1A2, inden for mindre end 5 halveringstider, før første dosis af undersøgelseslægemidlet. Enhver undtagelse bør drøftes med den koordinerende efterforsker. For klarhedens skyld betragtes vaping (brug af e-cigaretter) ikke som rygning.
18. Signifikant hjertedysfunktion defineret som myokardieinfarkt inden for 12 måneder efter første dosis af studielægemidlet, New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt, ukontrollerede dysrytmier eller dårligt kontrolleret angina.

19. Tager i øjeblikket lægemidler, der i indlægssedlen er dokumenteret at have en risiko for at forårsage forlænget QTc eller torsades de pointes (TdP) inden for 5 halveringstider før første dosis af undersøgelseslægemidlet.

    Enhver undtagelse bør drøftes med den koordinerende efterforsker.

20. Personlig eller familiehistorie med alvorlig ventrikulær arytmi eller QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) ≥470 ms.
21. Enhver anden tidligere eller nuværende medicinsk tilstand, interkurrent sygdom, kirurgisk historie, fysiske eller elektrokardiogram (EKG) fund, laboratorieabnormiteter eller formildende omstændigheder (f.eks. alkohol- eller stofmisbrug), som efter investigators mening kan bringe patientsikkerheden i fare eller forstyrre undersøgelsens formål.

22. Tidligere maligniteter andre end akut myeloid leukæmi (AML) eller MDS, medmindre patienten har været fri for sygdommen i 5 år eller mere før screening. Undtagelser fra ≥5-års tidsfristen omfatter historie om følgende:

    • basalcellekarcinom i huden
    • ikke-metastatisk pladecellecarcinom i huden
    • carcinom in situ af livmoderhalsen
    • karcinom in situ i brystet
    • carcinom in situ af blæren
    • tilfældigt histologisk fund af prostatacancer (tumor/knude/metastase [TNM] stadium af T1a eller T1b).
23. Gravide eller ammende kvinder