RVU120 para tratamento de anemia em pacientes com neoplasias mielodisplásicas de baixo risco ((MDS))

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito fornecido antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo
2. Idade ≥18 anos

3. Diagnóstico de neoplasias mielodisplásicas de novo (SMD) de acordo com os critérios de 2022 da Organização Mundial da Saúde (OMS).

   O diagnóstico será confirmado durante a avaliação de triagem.

4. SMD de doença de risco muito baixo, baixo ou intermediário com até 3,5 pontos de acordo com a classificação International Prognostic Scoring System Score Revised (IPSS-R) (a ser confirmada durante a avaliação de triagem).

   Pacientes com del(5q) e máx. uma outra anormalidade (excluindo monossomia 7, del(7q), TP53mut) é elegível.

5. Anemia sintomática: Anemia sintomática (todas as não dependentes de transfusão (DTN), baixa carga transfusional (LTB) ou alta carga transfusional (HTB)) deve ser documentada no período inicial de 16 semanas que termina no dia da inclusão.

   Os pacientes devem ser registrados apenas se for esperado, no momento do registro, que

   • uma Hb válida e completa (pelo menos cinco medições no período de 16 semanas antes da primeira dose de ME) e histórico de transfusão estarão disponíveis na inclusão E
   • a média de Hb durante o período inicial será inferior a 10 g / dL OU três ou mais transfusões de glóbulos vermelhos (RBC) terão sido realizadas durante o período inicial, documentando a dependência de transfusão.

6. Nenhuma opção disponível de terapia SMD aprovada de acordo com a decisão do médico assistente e com base no seguinte:

   Os pacientes devem ser

   • AEE exposto (e refratário ou intolerante) ou sem experiência com AEE e nível sérico de eritropoetina >200 U/L E/OU
   • Luspatercept exposto (e refratário ou intolerante) ou luspatercept naïve e não elegível para tratamento (por ex. não aprovado) E/OU
   • Expostos à lenalidomida (e refratários ou intolerantes) ou não tratados previamente com lenalidomida e não elegíveis para tratamento (por exemplo, devido à não presença de del (5q))
7. Pontuação de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
8. Os pacientes devem estar sem tratamento anticâncer por 2 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais longo

9. Parâmetros laboratoriais clínicos como segue:

   • Contagem de glóbulos brancos periféricos (leucócitos), sem limite superior ou inferior na triagem, mas deve ser <10 x 109/L antes da primeira dose do medicamento do estudo
   • Contagem de plaquetas >25.000/μL
   • Albumina sérica ≥ 30 g/L (3,0 g/dL)
   • Coagulação normal (Razão Normalizada Internacional (INR) elevada, tempo de protrombina ou tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) <1,3 x LSN aceitável)
   • Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤3 x o limite superior do normal (LSN)
   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN
   • Depuração de creatinina ≥60 mL/min
   • Proteína urinária < 2+ (medida por tira reagente) ou ≤1000 mg/urina de 24 horas
10. Função cardíaca adequada confirmada pela fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥40% conforme ecocardiografia ou varredura MUGA (Multiple Gated Acquisition)
11. Para mulheres com potencial para engravidar (FCBP), um teste sérico de gravidez negativo deve ser confirmado antes da inscrição. FCBP deve se comprometer com o uso de método contraceptivo altamente eficaz durante a participação no estudo e até 28 semanas (6,5 meses) após a última dose do medicamento do estudo. As mulheres também devem evitar doar sangue ou óvulos (óvulo) durante o mesmo período.
12. Para homens, um método contraceptivo de barreira eficaz deve ser usado durante a participação no estudo até 28 semanas (6,5 meses) após a última dose do medicamento do estudo, se o paciente for sexualmente ativo com um FCBP. Os homens também devem evitar doar sangue ou esperma durante o mesmo período.

13. O investigador considera o paciente adequado para participação no estudo clínico, avaliando que ele:

    • Compreender os requisitos do estudo clínico e poder dar consentimento informado.
    • Pode cumprir os requisitos de dosagem da medicação do estudo e todos os procedimentos e avaliações relacionados ao estudo; e
    • Não são considerados potencialmente não confiáveis ​​e/ou não cooperativos
14. Recebeu todas as vacinas contra a doença do Coronavírus-19 (COVID-19) de acordo com as diretrizes nacionais relevantes.

Critério de exclusão:

1. Incapacidade de engolir e reter medicamentos orais.
2. O paciente não aceita amostragem de medula óssea durante a triagem e após o tratamento.
3. Tratamento prévio com azacitidina (injetável ou oral) ou decitabina.

4. O paciente necessita clinicamente de tratamento com os seguintes medicamentos que são proibidos durante o ensaio ou foi exposto a um deles 14 dias antes da primeira dose do ME:

   • Agente estimulador da eritropoiese (ESA) ou luspatercept
   • Fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) e fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF)
   • Lenalidomida
   • Outro medicamento ou dispositivo experimental, ou terapia aprovada para uso experimental
5. Terapia de quelação de ferro NOTA: se a terapia foi iniciada 56 dias ou mais antes da primeira dose do ME, o paciente pode ser incluído. A quelação de ferro recentemente iniciada [<56 dias antes do registro] pode influenciar a interpretação da resposta hematológica após o início da medicação experimental.
6. Tratamento anterior com terapia(s) direcionada(s) a CDK8.
7. Envolvimento ativo do sistema nervoso central (SNC).
8. Pacientes que foram submetidos a uma grande cirurgia nos 28 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo.
9. Evidência de infecção sistêmica bacteriana, fúngica ou viral contínua e não controlada e condições inflamatórias agudas (incluindo pancreatite)
10. Transplante de células-tronco hematopoiéticas dentro de 120 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
11. Doença aguda do enxerto versus hospedeiro (GVHD) ativa de Grau 2-4, DECH crônica ativa moderada a grave ou necessidade de medicamentos imunossupressores sistêmicos para GVHD.
12. Soropositividade conhecida ou história de infecção viral ativa pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).

13. Doença hepática significativa em curso, como cirrose, lesão hepática induzida por medicamentos, hepatite ativa ou hepatite B e/ou C crónica persistente:

    • Resultados positivos de testes sorológicos ou de reação em cadeia da polimerase (PCR) para infecção aguda ou crônica pelo vírus da hepatite B (HBV). Pacientes cujo status de infecção por HBV não pode ser determinado pelos resultados dos testes sorológicos devem ser negativos para HBV por PCR para serem elegíveis para participação no estudo.
    • Infecção aguda ou crônica pelo vírus da hepatite C (HCV). Os pacientes positivos para anticorpos contra HCV devem ser negativos para HCV por PCR para serem elegíveis para participação no estudo
14. Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção de RVU120 (por exemplo, doença inflamatória intestinal ativa, doença ulcerativa, síndrome de má absorção, síndrome do intestino curto, náuseas, vómitos ou diarreia não controlados).
15. Pneumonite induzida por medicamentos em curso.
16. Participação simultânea em outro ensaio clínico investigacional.
17. Tomar quaisquer medicamentos, suplementos de ervas ou outras substâncias (incluindo fumo) que sejam conhecidos por serem inibidores fortes ou indutores moderados/fortes ou substratos sensíveis do CYP1A2, em menos de 5 meias-vidas, antes da primeira dose do medicamento do estudo. Qualquer exceção deverá ser discutida com o Investigador Coordenador. Para maior clareza, vaping (uso de cigarros eletrônicos) não é considerado fumar.
18. Disfunção cardíaca significativa definida como infarto do miocárdio dentro de 12 meses após a primeira dose do medicamento em estudo, insuficiência cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), disritmias não controladas ou angina mal controlada.

19. Atualmente tomando medicamentos que estão documentados, na bula do medicamento, como tendo risco de causar QTc prolongado ou torsades de pointes (TdP) dentro de 5 meias-vidas, antes da primeira dose do medicamento em estudo.

    Qualquer exceção deverá ser discutida com o Investigador Coordenador.

20. História pessoal ou familiar de arritmia ventricular grave ou intervalo QT corrigido para frequência cardíaca (QTc) ≥470 ms.
21. Qualquer outra condição médica anterior ou atual, doença intercorrente, histórico cirúrgico, achados físicos ou eletrocardiográficos (ECG), anormalidades laboratoriais ou circunstâncias atenuantes (por exemplo, dependência de álcool ou drogas) que, na opinião do investigador, poderia comprometer a segurança do paciente ou interferir nos objetivos do estudo.

22. História prévia de doenças malignas que não sejam leucemia mieloide aguda (LMA) ou SMD, a menos que o paciente esteja livre da doença por 5 anos ou mais antes da triagem. As exceções ao limite de tempo ≥5 anos incluem histórico do seguinte:

    • carcinoma basocelular da pele
    • carcinoma espinocelular não metastático da pele
    • carcinoma in situ do colo do útero
    • carcinoma in situ da mama
    • carcinoma in situ da bexiga
    • achado histológico incidental de câncer de próstata (estágio Tumor/Nó/Metástase [TNM] de T1a ou T1b).
23. Mulheres grávidas ou amamentando