RVU120 pro léčbu anémie u pacientů s myelodysplastickými novotvary s nižším rizikem ((MDS))

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas poskytnutý před jakýmkoli postupem souvisejícím se studií
2. Věk ≥18 let

3. Diagnostika de novo myelodysplastických novotvarů (MDS) podle kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO) 2022.

   Diagnóza bude potvrzena během screeningového hodnocení.

4. MDS onemocnění s velmi nízkým, nízkým nebo středním rizikem s až 3,5 body podle klasifikace IPSS-R (International Prognostic Scoring System Score Revised) (bude potvrzeno během screeningového hodnocení).

   Pacienti s del(5q) a max. jedna další abnormalita (kromě monosomie 7, del(7q), TP53mut) je způsobilá.

5. Symptomatická anémie: Symptomatická anémie (vše nezávislá na transfuzi (NTD), nízká transfuzní zátěž (LTB) nebo vysoká transfuzní zátěž (HTB)) musí být dokumentována v 16týdenním základním období končícím dnem zařazení.

   Pacienti by měli být registrováni pouze tehdy, pokud se to v době registrace očekává

   • při zařazení bude k dispozici platný a kompletní Hb (alespoň pět měření v období 16 týdnů před první dávkou IMP) a transfuzní anamnéza
   • průměr Hb ve výchozím období bude nižší než 10 g/dl NEBO budou během základního období podány tři nebo více transfuzí červených krvinek (RBC), což dokumentuje závislost na transfuzích.

6. Žádná dostupná možnost schválené MDS terapie podle rozhodnutí ošetřujícího lékaře a na základě následujícího:

   Pacienti musí být

   • Exponované ESA (a refrakterní nebo netolerantní) nebo ESA naivní a hladina erytropoetinu v séru >200 U/L A/NEBO
   • Luspatercept vystavený (a refrakterní nebo netolerantní) nebo luspatercept naivní a nezpůsobilý k léčbě (např. neschváleno) A/NEBO
   • Exponovaný lenalidomid (a refrakterní nebo netolerující) nebo dosud neléčený a nezpůsobilý k léčbě (např. kvůli nepřítomnosti del(5q))
7. Skóre výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0–2
8. Pacienti musí být bez protinádorové léčby 2 týdny nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší

9. Klinické laboratorní parametry:

   • Počet periferních bílých krvinek (WBC), žádný horní ani dolní limit při screeningu, ale musí být <10 x 109/l před první dávkou studovaného léku
   • Počet krevních destiček >25 000/μL
   • Sérový albumin ≥ 30 g/l (3,0 g/dl)
   • Normální koagulace (zvýšený mezinárodní normalizovaný poměr (INR), protrombinový čas nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) <1,3 x ULN přijatelné)
   • Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3 x horní hranice normy (ULN)
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • Clearance kreatininu ≥60 ml/min
   • Protein v moči < 2+ (měřeno měrkou) nebo ≤ 1000 mg/24 hodin v moči
10. Přiměřená srdeční funkce potvrzená ejekční frakcí levé komory (LVEF) ≥ 40 % podle echokardiografie nebo skenu MUGA (Multiple Gated Acquisition)
11. U žen ve fertilním věku (FCBP) musí být před zařazením potvrzen negativní těhotenský test v séru. FCBP se musí zavázat k používání vysoce účinné metody antikoncepce během účasti ve studii a do 28 týdnů (6,5 měsíce) po poslední dávce studovaného léku. Ženy se také musí ve stejnou dobu zdržet darování krve nebo vajíčka (vajíčka).
12. U mužů musí být během účasti ve studii až do 28 týdnů (6,5 měsíce) po poslední dávce studovaného léku používána účinná bariérová metoda antikoncepce, pokud je pacient sexuálně aktivní s FCBP. Muži se také musí ve stejnou dobu zdržet darování krve nebo spermatu.

13. Zkoušející považuje pacienta za vhodného pro účast v klinické studii tím, že zhodnotí, že:

    • Rozumět požadavkům klinické studie a může dát informovaný souhlas.
    • Dokáže vyhovět požadavkům na dávkování studijní medikace a všem postupům a hodnocením souvisejícím se studií; a
    • Nejsou považováni za potenciálně nespolehlivé a/nebo nespolupracující
14. Absolvoval všechna očkování proti koronavirové nemoci-19 (COVID-19) podle příslušných národních směrnic.

Kritéria vyloučení:

1. Neschopnost polykat a uchovávat perorální léky.
2. Pacient neakceptuje odběr kostní dřeně během screeningu a po léčbě.
3. Předchozí léčba azacitidinem (injekcí nebo perorálním) nebo decitabinem.

4. Pacient z lékařského hlediska vyžaduje léčbu následujícími léky, které jsou během studie zakázány nebo byly jednomu z nich vystaveny 14 dní před první dávkou IMP:

   • Činidlo stimulující erytropoézu (ESA) nebo luspatercept
   • Faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) a faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF)
   • lenalidomid
   • Jiný hodnocený lék nebo zařízení nebo schválená terapie pro výzkumné použití
5. Chelatační terapie železa POZNÁMKA: Pokud byla léčba zahájena 56 dní nebo více před první dávkou IMP, může být pacient zařazen. Nedávno zahájená chelace železa [< 56 dní před registrací] může ovlivnit interpretaci hematologické odpovědi po zahájení zkušební medikace.
6. Předchozí léčba cílenou terapií CDK8.
7. Aktivní postižení centrálního nervového systému (CNS).
8. Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok během 28 dnů před první dávkou studovaného léku.
9. Důkazy o probíhající a nekontrolované systémové bakteriální, plísňové nebo virové infekci a akutních zánětlivých stavech (včetně pankreatitidy)
10. Transplantace hematopoetických kmenových buněk během 120 dnů před první dávkou studovaného léku.
11. Aktivní akutní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) 2.–4. stupně, aktivní středně těžká až těžká chronická GVHD nebo požadavek na systémovou imunosupresivní medikaci pro GVHD.
12. Známá séropozitivita nebo anamnéza aktivní virové infekce virem lidské imunodeficience (HIV).

13. Probíhající závažné onemocnění jater, jako je cirhóza, poškození jater vyvolané léky, aktivní hepatitida nebo chronická perzistující hepatitida B a/nebo C:

    • Pozitivní výsledky testu sérologické nebo polymerázové řetězové reakce (PCR) na akutní nebo chronickou infekci virem hepatitidy B (HBV). Pacienti, jejichž stav infekce HBV nelze určit výsledky sérologického testu, musí být negativní na HBV pomocí PCR, aby byli způsobilí k účasti ve studii.
    • Akutní nebo chronická infekce virem hepatitidy C (HCV). Pacienti, kteří jsou pozitivní na HCV protilátky, musí být negativní na HCV pomocí PCR, aby byli způsobilí pro účast ve studii
14. Porucha gastrointestinální funkce nebo gastrointestinální onemocnění, které může významně změnit absorpci RVU120 (např. aktivní zánětlivé onemocnění střev, ulcerózní onemocnění, malabsorpční syndrom, syndrom krátkého střeva, nekontrolovaná nevolnost, zvracení nebo průjem).
15. Pokračující pneumonitida způsobená léky.
16. Souběžná účast v jiném hodnoceném klinickém hodnocení.
17. Užívání jakýchkoli léků, bylinných doplňků nebo jiných látek (včetně kouření), o kterých je známo, že jsou silnými inhibitory nebo středně silnými/silnými induktory nebo citlivými substráty CYP1A2, během méně než 5 poločasů, před první dávkou studovaného léku. Jakákoli výjimka by měla být projednána s koordinujícím řešitelem. Pro upřesnění, vaping (používání e-cigaret) se nepovažuje za kouření.
18. Významná srdeční dysfunkce definovaná jako infarkt myokardu během 12 měsíců od první dávky studovaného léku, srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA), nekontrolované dysrytmie nebo špatně kontrolovaná angina pectoris.

19. V současné době užíváte léky, u kterých je v příbalovém letáku léku uvedeno riziko způsobení prodlouženého QTc nebo torsades de pointes (TdP) během 5 poločasů, před první dávkou studovaného léku.

    Jakákoli výjimka by měla být projednána s koordinujícím řešitelem.

20. Osobní nebo rodinná anamnéza závažné ventrikulární arytmie nebo QT interval korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) ≥470 ms.
21. Jakýkoli jiný předchozí nebo současný zdravotní stav, interkurentní onemocnění, chirurgická anamnéza, nálezy na fyzickém nebo elektrokardiogramu (EKG), laboratorní abnormality nebo polehčující okolnosti (např. závislost na alkoholu nebo drogách), která by podle názoru výzkumníka mohla ohrozit bezpečnost pacienta nebo narušit cíle studie.

22. Předchozí anamnéza malignit jiných než akutní myeloidní leukémie (AML) nebo MDS, pokud pacient před screeningem nebyl bez onemocnění po dobu 5 let nebo déle. Výjimky z časového limitu ≥5 let zahrnují historii následujících:

    • bazaliom kůže
    • nemetastatický spinocelulární karcinom kůže
    • karcinom in situ děložního čípku
    • karcinomu prsu in situ
    • karcinomu in situ močového měchýře
    • náhodný histologický nález karcinomu prostaty (tumor/uzel/metastáza [TNM] stadium T1a nebo T1b).
23. Těhotné nebo kojící ženy