RVU120 for behandling av anemi hos pasienter med myelodysplastiske neoplasmer med lavere risiko ((MDS))

Inklusjonskriterier:

1. Skriftlig informert samtykke gitt før enhver studierelatert prosedyre
2. Alder ≥18 år

3. Diagnose av de novo myelodysplastiske neoplasmer (MDS) i henhold til Verdens helseorganisasjon (WHO) 2022-kriterier.

   Diagnosen vil bli bekreftet under screeningsvurderingen.

4. Svært lav, lav eller middels risiko sykdom MDS med opptil 3,5 poeng i henhold til International Prognostic Scoring System Score Revised (IPSS-R) klassifisering (bekreftes under screeningvurdering).

   Pasienter med del(5q) og maks. en ytterligere abnormitet (unntatt monosomi 7, del(7q), TP53mut) er kvalifisert.

5. Symptomatisk anemi: Symptomatisk anemi (alt ikke-transfusjonsavhengig (NTD), lav transfusjonsbyrde (LTB) eller høy transfusjonsbyrde (HTB)) må dokumenteres i den 16 ukene baseline-perioden som slutter på inklusjonsdagen.

   Pasienter skal kun registreres dersom det forventes på registreringstidspunktet

   • en gyldig og fullstendig Hb (minst fem målinger i løpet av 16 uker før første dose IMP) og transfusjonshistorie vil være tilgjengelig ved inkludering OG
   • Hb-gjennomsnittet over baseline-perioden vil være mindre enn 10 g/dL ELLER tre eller flere røde blodlegemer (RBC)-transfusjoner vil ha blitt gitt i løpet av baseline-perioden som dokumenterer transfusjonsavhengighet.

6. Ingen tilgjengelig alternativ for en godkjent MDS-terapi i henhold til avgjørelse fra den behandlende legen og basert på følgende:

   Pasienter må være det

   • ESA-eksponert (og refraktær eller intolerant) eller ESA-naivt og serum erytropoietinnivå >200 U/L OG/ELLER
   • Luspatercept eksponert (og refraktær eller intolerant) eller luspatercept naiv og ikke kvalifisert for behandling (f.eks. ikke godkjent) OG/ELLER
   • Lenalidomid eksponert (og refraktær eller intolerant) eller lenalidomid naiv og ikke kvalifisert for behandling (f. på grunn av manglende tilstedeværelse av del(5q))
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsespoeng på 0-2
8. Pasienter må ha vært uten kreftbehandling i 2 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst

9. Kliniske laboratorieparametre som følger:

   • Antall perifere hvite blodlegemer (WBC), ingen øvre eller nedre grense ved screening, men må være <10 x 109/L før første dose av studiemedikamentet
   • Blodplatetall >25 000/μL
   • Serumalbumin ≥ 30 g/L (3,0 g/dL)
   • Normal koagulasjon (forhøyet International Normalized Ratio (INR), protrombintid eller aktivert partiell tromboplastintid (APTT) <1,3 x ULN akseptabelt)
   • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤3 x øvre normalgrense (ULN)
   • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN
   • Kreatininclearance ≥60 ml/min
   • Urinprotein < 2+ (målt med peilepinne) eller ≤1000 mg/24 timers urin
10. Tilstrekkelig hjertefunksjon bekreftet av venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥40 % i henhold til ekkokardiografi eller MUGA (Multiple Gated Acquisition) skanning
11. For kvinner i fertil alder (FCBP) må en negativ serumgraviditetstest bekreftes før påmelding. FCBP må forplikte seg til å bruke svært effektiv prevensjonsmetode under studiedeltakelsen og inntil 28 uker (6,5 måneder) etter siste dose av studiemedikamentet. Kvinner må også avstå fra å donere blod eller egg (ovum) i samme tidsperiode.
12. For menn må en effektiv barriereprevensjonsmetode brukes under studiedeltakelsen inntil 28 uker (6,5 måneder) etter siste dose av studiemedikamentet, hvis pasienten er seksuelt aktiv med en FCBP. Menn må også avstå fra å donere blod eller sæd i samme tidsperiode.

13. Etterforsker anser pasienten som egnet for deltakelse i den kliniske studien ved å vurdere at de:

    • Forstå kravene til den kliniske studien og kan gi informert samtykke.
    • Kan overholde studiemedisinsdoseringskrav og alle studierelaterte prosedyrer og evalueringer; og
    • Anses ikke for å være potensielt upålitelige og/eller ikke samarbeidsvillige
14. Har mottatt alle vaksinasjoner mot coronavirus sykdom-19 (COVID-19) i henhold til relevante nasjonale retningslinjer.

Ekskluderingskriterier:

1. Manglende evne til å svelge og beholde orale medisiner.
2. Pasienten godtar ikke benmargsprøvetaking under screening og etter behandlingen.
3. Tidligere behandling med azacitidin (injiserbar eller oral) eller decitabin.

4. Pasienten krever medisinsk behandling med følgende legemidler som er forbudt under forsøket eller ble utsatt for en av disse 14 dager før den første dosen av IMP:

   • Erytropoiesis-stimulerende middel (ESA) eller luspatercept
   • Granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF) og granulocytt-makrofagkolonistimulerende faktor (GM-CSF)
   • Lenalidomid
   • Et annet undersøkelsesmiddel eller utstyr, eller godkjent terapi for undersøkelsesbruk
5. Jernchelatbehandling MERK: Hvis behandlingen ble startet 56 dager eller mer før den første dosen av IMP, kan pasienten inkluderes. Nylig påbegynt jernkelering [< 56 dager før registrering] kan påvirke tolkningen av hematologisk respons etter oppstart av prøvemedisinering.
6. Tidligere behandling med CDK8-målrettet behandling(er).
7. Aktivt sentralnervesystem (CNS) involvering.
8. Pasienter som har gjennomgått større operasjoner innen 28 dager før første dose av studiemedikamentet.
9. Bevis på pågående og ukontrollert systemisk bakteriell, sopp- eller virusinfeksjon og akutte inflammatoriske tilstander (inkludert pankreatitt)
10. Hematopoetisk stamcelletransplantasjon innen 120 dager før første dose av studiemedikamentet.
11. Aktiv grad 2-4 akutt graft versus host sykdom (GVHD), aktiv moderat til alvorlig kronisk GVHD, eller behov for systemisk immunsuppressive medisiner for GVHD.
12. Kjent seropositivitet eller historie med aktiv virusinfeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).

13. Pågående betydelig leversykdom som skrumplever, legemiddelindusert leverskade, aktiv hepatitt eller kronisk vedvarende hepatitt B og/eller C:

    • Positive serologiske eller polymerasekjedereaksjons (PCR) testresultater for akutt eller kronisk hepatitt B-virus (HBV) infeksjon. Pasienter hvis HBV-infeksjonsstatus ikke kan bestemmes ved serologiske testresultater, må være negative for at HBV ved PCR skal være kvalifisert for studiedeltakelse.
    • Akutt eller kronisk hepatitt C-virus (HCV) infeksjon. Pasienter som er positive for HCV-antistoff må være negative for HCV ved PCR for å være kvalifisert for studiedeltakelse
14. Nedsatt gastrointestinal funksjon eller gastrointestinal sykdom som kan endre absorpsjonen av RVU120 betydelig (f. aktiv inflammatorisk tarmsykdom, ulcerøs sykdom, malabsorpsjonssyndrom, kort tarmsyndrom, ukontrollert kvalme, oppkast eller diaré).
15. Pågående medikamentindusert pneumonitt.
16. Samtidig deltakelse i en annen klinisk studie.
17. Inntak av medisiner, urtetilskudd eller andre stoffer (inkludert røyking) som er kjent for å være sterke hemmere eller moderate/sterke induktorer eller sensitive substrater av CYP1A2, innen mindre enn 5 halveringstider, før første dose av studiemedikamentet. Ethvert unntak bør diskuteres med den koordinerende etterforskeren. For klarhetens skyld regnes ikke vaping (bruk av e-sigaretter) som røyking.
18. Betydelig hjertedysfunksjon definert som hjerteinfarkt innen 12 måneder etter første dose av studiemedikamentet, New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvikt, ukontrollerte dysrytmier eller dårlig kontrollert angina.

19. Tar for tiden medikamenter som er dokumentert, i pakningsvedlegget, har en risiko for å forårsake forlenget QTc eller torsades de pointes (TdP) innen 5 halveringstider, før første dose av studiemedikamentet.

    Ethvert unntak bør diskuteres med den koordinerende etterforskeren.

20. Personlig eller familiehistorie med alvorlig ventrikkelarytmi, eller QT-intervall korrigert for hjertefrekvens (QTc) ≥470 ms.
21. Enhver annen tidligere eller nåværende medisinsk tilstand, interkurrent sykdom, kirurgisk historie, fysiske funn eller elektrokardiogram (EKG), laboratorieavvik eller formildende omstendigheter (f.eks. alkohol- eller narkotikaavhengighet) som etter etterforskerens mening kan sette pasientsikkerheten i fare eller forstyrre målene for studien.

22. Tidligere historie med andre maligniteter enn akutt myeloid leukemi (AML) eller MDS, med mindre pasienten har vært fri for sykdommen i 5 år eller mer før screening. Unntak fra ≥5-års fristen inkluderer historie med følgende:

    • basalcellekarsinom i huden
    • ikke-metastatisk plateepitelkarsinom i huden
    • karsinom in situ i livmorhalsen
    • karsinom in situ i brystet
    • karsinom in situ i blæren
    • tilfeldige histologiske funn av prostatakreft (tumor/knute/metastase [TNM] stadium av T1a eller T1b).
23. Gravide eller ammende kvinner