RVU120 per il trattamento dell'anemia in pazienti con neoplasie mielodisplastiche a basso rischio ((MDS))

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto fornito prima di qualsiasi procedura correlata allo studio
2. Età ≥18 anni

3. Diagnosi delle neoplasie mielodisplastiche (MDS) de novo secondo i criteri 2022 dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS).

   La diagnosi sarà confermata durante la valutazione dello screening.

4. MDS a rischio molto basso, basso o intermedio con un massimo di 3,5 punti secondo la classificazione IPSS-R (International Prognostic Scoring System Score Revised) (da confermare durante la valutazione dello screening).

   Pazienti con del(5q) e max. è idonea un'ulteriore anomalia (esclusa monosomia 7, del(7q), TP53mut).

5. Anemia sintomatica: l'anemia sintomatica (tutta non dipendente da trasfusione (NTD), a basso carico trasfusionale (LTB) o ad alto carico trasfusionale (HTB)) deve essere documentata nel periodo basale di 16 settimane che termina il giorno dell'inclusione.

   I pazienti dovrebbero essere registrati solo se previsto al momento della registrazione

   • al momento dell'inclusione saranno disponibili un'Hb valida e completa (almeno cinque misurazioni nel periodo di 16 settimane prima della prima dose di IMP) e l'anamnesi trasfusionale E
   • la media dell'Hb nel periodo basale sarà inferiore a 10 g/dL OPPURE saranno state somministrate tre o più trasfusioni di globuli rossi (RBC) durante il periodo basale che documentano la dipendenza dalle trasfusioni.

6. Nessuna opzione disponibile di terapia approvata per le MDS secondo la decisione del medico curante e sulla base di quanto segue:

   I pazienti devono esserlo

   • Esposto all'ESA (e refrattario o intollerante) o naïve all'ESA e livello di eritropoietina sierica >200 U/L E/O
   • Esposti a luspatercept (e refrattari o intolleranti) o naïve a luspatercept e non idonei al trattamento (ad es. non approvato) E/O
   • Esposti a lenalidomide (e refrattari o intolleranti) o naïve a lenalidomide e non idonei al trattamento (ad es. a causa della mancata presenza di del(5q))
7. Punteggio delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0-2
8. I pazienti devono aver interrotto il trattamento antitumorale per 2 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo

9. Parametri clinici di laboratorio come segue:

   • Conta dei globuli bianchi periferici (WBC), nessun limite superiore o inferiore allo screening, ma deve essere <10 x 109/L prima della prima dose del farmaco in studio
   • Conta delle piastrine >25.000/μL
   • Albumina sierica ≥ 30 g/L (3,0 g/dL)
   • Coagulazione normale (rapporto internazionale normalizzato (INR) elevato, tempo di protrombina o tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) <1,3 x ULN accettabile)
   • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤3 volte il limite superiore della norma (ULN)
   • Bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN
   • Clearance della creatinina ≥ 60 ml/min
   • Proteine ​​urinarie < 2+ (misurate mediante stick reattivo) o ≤1000 mg/urina delle 24 ore
10. Adeguata funzione cardiaca confermata dalla frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 40% come da ecocardiografia o scansione MUGA (Multiple Gated Acquisition)
11. Per le donne in età fertile (FCBP), un test di gravidanza su siero negativo deve essere confermato prima dell'arruolamento. L'FCBP deve impegnarsi a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante la partecipazione allo studio e fino a 28 settimane (6,5 mesi) dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Nello stesso periodo le donne devono anche astenersi dal donare sangue o ovuli.
12. Per i maschi, deve essere utilizzato un metodo contraccettivo di barriera efficace durante la partecipazione allo studio fino a 28 settimane (6,5 mesi) dopo l'ultima dose del farmaco in studio, se il paziente è sessualmente attivo con un FCBP. Nello stesso periodo anche i maschi devono astenersi dal donare sangue o sperma.

13. Lo sperimentatore considera il paziente idoneo alla partecipazione allo studio clinico valutando che:

    • Comprendere i requisiti dello studio clinico e essere in grado di fornire il consenso informato.
    • Può rispettare i requisiti di dosaggio dei farmaci in studio e tutte le procedure e valutazioni relative allo studio; E
    • Non sono considerati potenzialmente inaffidabili e/o non collaborativi
14. Ha ricevuto tutte le vaccinazioni contro la malattia da Coronavirus-19 (COVID-19) secondo le linee guida nazionali pertinenti.

Criteri di esclusione:

1. Incapacità di deglutire e trattenere farmaci per via orale.
2. Il paziente non accetta il prelievo di midollo osseo durante lo screening e dopo il trattamento.
3. Precedente trattamento con azacitidina (iniettabile o orale) o decitabina.

4. Il paziente richiede dal punto di vista medico un trattamento con i seguenti farmaci vietati durante lo studio o è stato esposto a uno di questi 14 giorni prima della prima dose dell'IMP:

   • Agente stimolante l'eritropoiesi (ESA) o luspatercept
   • Fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) e fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF)
   • Lenalidomide
   • Un altro farmaco o dispositivo sperimentale o una terapia approvata per uso sperimentale
5. Terapia ferrochelante NOTA: se la terapia è stata iniziata 56 giorni o più prima della prima dose di IMP, il paziente può essere incluso. La terapia chelante del ferro iniziata di recente [< 56 giorni prima della registrazione] potrebbe influenzare l'interpretazione della risposta ematologica dopo l'inizio del trattamento con il farmaco sperimentale.
6. Precedente trattamento con terapie mirate a CDK8.
7. Coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale (SNC).
8. Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore nei 28 giorni precedenti la prima dose del farmaco in studio.
9. Evidenza di infezione batterica, fungina o virale sistemica in corso e incontrollata e condizioni infiammatorie acute (inclusa pancreatite)
10. Trapianto di cellule staminali ematopoietiche entro 120 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
11. Malattia acuta del trapianto contro l'ospite (GVHD) di grado 2-4 attiva, GVHD cronica attiva da moderata a grave o necessità di farmaci immunosoppressori sistemici per la GVHD.
12. Sieropositività nota o storia di infezione virale attiva da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

13. Malattia epatica significativa in corso come cirrosi, danno epatico indotto da farmaci, epatite attiva o epatite cronica persistente B e/o C:

    • Risultati positivi al test sierologico o alla reazione a catena della polimerasi (PCR) per l'infezione acuta o cronica da virus dell'epatite B (HBV). I pazienti il ​​cui stato di infezione da HBV non può essere determinato dai risultati dei test sierologici devono essere negativi per l'HBV mediante PCR per poter partecipare allo studio.
    • Infezione acuta o cronica da virus dell’epatite C (HCV). I pazienti positivi per l'anticorpo anti-HCV devono essere negativi per l'HCV mediante PCR per poter partecipare allo studio
14. Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare significativamente l'assorbimento di RVU120 (ad es. malattia infiammatoria intestinale attiva, malattia ulcerosa, sindrome da malassorbimento, sindrome dell’intestino corto, nausea, vomito o diarrea incontrollati).
15. Polmonite indotta da farmaci in corso.
16. Partecipazione simultanea a un altro studio clinico sperimentale.
17. Assunzione di farmaci, integratori a base di erbe o altre sostanze (incluso il fumo) noti per essere forti inibitori o induttori moderati/forti o substrati sensibili del CYP1A2, entro meno di 5 emivite, prima della prima dose del farmaco in studio. Qualsiasi eccezione dovrebbe essere discussa con il ricercatore coordinatore. Per chiarezza, lo svapo (uso di sigarette elettroniche) non è considerato fumo.
18. Disfunzione cardiaca significativa definita come infarto miocardico entro 12 mesi dalla prima dose del farmaco in studio, insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), aritmie non controllate o angina scarsamente controllata.

19. Attualmente stanno assumendo farmaci per i quali è documentato, nel foglietto illustrativo del farmaco, il rischio di causare un QTc prolungato o torsioni di punta (TdP) entro 5 emivite, prima della prima dose del farmaco in studio.

    Qualsiasi eccezione dovrebbe essere discussa con il ricercatore coordinatore.

20. Anamnesi personale o familiare di grave aritmia ventricolare o intervallo QT corretto per frequenza cardiaca (QTc) ≥ 470 ms.
21. Qualsiasi altra condizione medica precedente o attuale, malattia intercorrente, storia chirurgica, risultati fisici o elettrocardiografici (ECG), anomalie di laboratorio o circostanze attenuanti (ad es. dipendenza da alcol o droghe) che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero mettere a repentaglio la sicurezza del paziente o interferire con gli obiettivi dello studio.

22. Anamnesi precedente di tumori maligni diversi dalla leucemia mieloide acuta (LMA) o dalle MDS, a meno che il paziente non sia stato libero dalla malattia per 5 anni o più prima dello screening. Le eccezioni al limite temporale ≥ 5 anni includono la storia di quanto segue:

    • carcinoma basocellulare della pelle
    • carcinoma a cellule squamose non metastatico della pelle
    • carcinoma in situ della cervice
    • carcinoma in situ della mammella
    • carcinoma in situ della vescica
    • riscontro istologico incidentale di cancro alla prostata (stadio tumore/linfonodi/metastasi [TNM] di T1a o T1b).
23. Donne in gravidanza o in allattamento