RVU120 voor de behandeling van bloedarmoede bij patiënten met myelodysplastische neoplasmata met een lager risico ((MDS))

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan elke studiegerelateerde procedure
2. Leeftijd ≥18 jaar

3. Diagnose van de novo myelodysplastische neoplasmata (MDS) volgens de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) 2022.

   De diagnose zal worden bevestigd tijdens de screening.

4. Ziekte met zeer laag, laag of middelmatig risico MDS met maximaal 3,5 punten volgens de classificatie van het International Prognostic Scoring System Score Revised (IPSS-R) (te bevestigen tijdens screening).

   Patiënten met del(5q) en max. één verdere afwijking (exclusief monosomie 7, del(7q), TP53mut) komt in aanmerking.

5. Symptomatische anemie: Symptomatische anemie (allemaal niet-transfusieafhankelijk (NTD), lage transfusielast (LTB) of hoge transfusielast (HTB)) moet worden gedocumenteerd in de basislijnperiode van 16 weken eindigend op de dag van opname.

   Patiënten dienen alleen te worden geregistreerd als dit op het moment van registratie wordt verwacht

   • bij opname is een geldige en volledige Hb-waarde (minimaal vijf metingen in de periode van 16 weken vóór de eerste dosis IMP) en transfusiegeschiedenis beschikbaar EN
   • het Hb-gemiddelde gedurende de basislijnperiode zal minder zijn dan 10 g/dl OF er zullen drie of meer transfusies met rode bloedcellen (RBC) zijn gegeven tijdens de basislijnperiode, waaruit de transfusieafhankelijkheid blijkt.

6. Geen beschikbare optie voor een goedgekeurde MDS-therapie volgens beslissing van de behandelende arts en op basis van het volgende:

   Patiënten moeten dat zijn

   • Blootgesteld aan ESA (en ongevoelig of intolerant) of naïef aan ESA en erytropoëtinegehalte in serum >200 U/L EN/OF
   • Luspatercept blootgesteld (en refractair of intolerant) of luspatercept-naïef en niet in aanmerking komend voor behandeling (bijv. niet goedgekeurd) EN/OF
   • Lenalidomide blootgesteld (en ongevoelig of intolerant) of lenalidomide-naïef en niet in aanmerking komend voor behandeling (bijv. vanwege de afwezigheid van del(5q))
7. Prestatiescore van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0-2
8. Patiënten moeten gedurende 2 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke van de twee langer is, geen antikankerbehandeling meer hebben gehad

9. Klinische laboratoriumparameters als volgt:

   • Aantal perifere witte bloedcellen (WBC), geen boven- of ondergrens bij screening, maar moet <10 x 109/l zijn vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel
   • Aantal bloedplaatjes >25.000/μl
   • Serumalbumine ≥ 30 g/l (3,0 g/dl)
   • Normale stolling (verhoogde International Normalised Ratio (INR), protrombinetijd of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) <1,3 x ULN aanvaardbaar)
   • Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤3 x de bovengrens van normaal (ULN)
   • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x ULN
   • Creatinineklaring ≥60 ml/min
   • Urine-eiwit < 2+ (gemeten met een peilstokje) of ≤1000 mg/24 uur urine
10. Adequate hartfunctie bevestigd door linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥40% volgens echocardiografie of MUGA-scan (Multiple Gated Acquisition)
11. Voor vrouwen die zwanger kunnen worden (FCBP) moet vóór inschrijving een negatieve serumzwangerschapstest worden bevestigd. FCBP moet zich verplichten tot het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode tijdens deelname aan het onderzoek en tot 28 weken (6,5 maanden) na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Vrouwtjes moeten gedurende dezelfde periode ook afzien van het doneren van bloed of eicellen.
12. Voor mannen moet tijdens deelname aan het onderzoek een effectieve barrièremethode voor anticonceptie worden gebruikt tot 28 weken (6,5 maanden) na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, als de patiënt seksueel actief is met een FCBP. Mannen moeten gedurende dezelfde periode ook afzien van het doneren van bloed of sperma.

13. De onderzoeker acht de patiënt geschikt voor deelname aan het klinische onderzoek door te beoordelen of hij of zij:

    • Begrijp de vereisten van de klinische studie en kan geïnformeerde toestemming geven.
    • Kan voldoen aan de doseringsvereisten voor studiemedicatie en aan alle studiegerelateerde procedures en evaluaties; En
    • Worden niet als potentieel onbetrouwbaar en/of niet meewerkend beschouwd
14. Heeft alle vaccinaties tegen het coronavirus (COVID-19) ontvangen volgens de relevante nationale richtlijnen.

Uitsluitingscriteria:

1. Onvermogen om orale medicatie door te slikken en vast te houden.
2. De patiënt accepteert geen beenmergafname tijdens de screening en na de behandeling.
3. Voorafgaande behandeling met azacitidine (injecteerbaar of oraal) of decitabine.

4. De patiënt heeft medisch behandeling nodig met de volgende geneesmiddelen die tijdens de proef verboden zijn of die 14 dagen vóór de eerste dosis van het IMP aan een van deze 14 dagen zijn blootgesteld:

   • Erytropoëse stimulerend middel (ESA) of luspatercept
   • Granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF) en granulocyt-macrofaagkoloniestimulerende factor (GM-CSF)
   • Lenalidomide
   • Een ander onderzoeksgeneesmiddel of -apparaat, of goedgekeurde therapie voor onderzoeksgebruik
5. IJzerchelatietherapie OPMERKING: als de therapie 56 dagen of langer vóór de eerste dosis van het IMP werd gestart, kan de patiënt worden geïncludeerd. Recentelijk gestarte ijzerchelatie [< 56 dagen vóór registratie] zou de interpretatie van de hematologische respons na start van de onderzoeksmedicatie kunnen beïnvloeden.
6. Eerdere behandeling met CDK8-gerichte therapie(ën).
7. Actieve betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS).
8. Patiënten die binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een grote operatie hebben ondergaan.
9. Bewijs van aanhoudende en ongecontroleerde systemische bacteriële, schimmel- of virale infectie en acute ontstekingsaandoeningen (waaronder pancreatitis)
10. Hematopoëtische stamceltransplantatie binnen 120 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
11. Actieve acute graft-versus-hostziekte (GVHD) graad 2-4, actieve matige tot ernstige chronische GVHD, of behoefte aan systemische immunosuppressieve medicatie voor GVHD.
12. Bekende seropositiviteit of voorgeschiedenis van actieve virale infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).

13. Aanhoudende ernstige leverziekte zoals cirrose, door geneesmiddelen veroorzaakte leverbeschadiging, actieve hepatitis of chronisch aanhoudende hepatitis B en/of C:

    • Positieve serologische of polymerasekettingreactie (PCR)-testresultaten voor acute of chronische infectie met het Hepatitis B-virus (HBV). Patiënten bij wie de HBV-infectiestatus niet door serologische testresultaten kan worden bepaald, moeten via PCR negatief zijn voor HBV om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek.
    • Acute of chronische infectie met het Hepatitis C-virus (HCV). Patiënten die positief zijn voor HCV-antilichamen moeten volgens PCR negatief zijn voor HCV om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek
14. Verslechtering van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van RVU120 aanzienlijk kan veranderen (bijv. actieve inflammatoire darmziekte, ulceratieve ziekte, malabsorptiesyndroom, kortedarmsyndroom, ongecontroleerde misselijkheid, braken of diarree).
15. Aanhoudende door medicijnen veroorzaakte longontsteking.
16. Gelijktijdige deelname aan een ander klinisch onderzoek.
17. Het gebruik van medicijnen, kruidensupplementen of andere stoffen (inclusief roken) waarvan bekend is dat ze sterke remmers of matige/sterke inductoren of gevoelige substraten van CYP1A2 zijn, binnen minder dan 5 halfwaardetijden, voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Elke uitzondering moet worden besproken met de coördinerende onderzoeker. Voor alle duidelijkheid: vapen (het gebruik van e-sigaretten) wordt niet als roken beschouwd.
18. Significante cardiale disfunctie gedefinieerd als een myocardinfarct binnen 12 maanden na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV hartfalen, ongecontroleerde ritmestoornissen of slecht gecontroleerde angina pectoris.

19. Momenteel gebruikt u geneesmiddelen waarvan in de bijsluiter is gedocumenteerd dat ze een risico hebben op het veroorzaken van verlengde QTc-interval of torsades de pointes (TdP) binnen 5 halfwaardetijden, voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

    Elke uitzondering moet worden besproken met de coördinerende onderzoeker.

20. Persoonlijke of familiale voorgeschiedenis van ernstige ventriculaire aritmie, of QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) ≥470 ms.
21. Elke andere eerdere of huidige medische aandoening, bijkomende ziekte, chirurgische voorgeschiedenis, fysieke of elektrocardiogram (ECG) bevindingen, laboratoriumafwijkingen of verzachtende omstandigheid (bijv. alcohol- of drugsverslaving) die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt in gevaar zouden kunnen brengen of de doelstellingen van het onderzoek zouden kunnen verstoren.

22. Voorgeschiedenis van maligniteiten anders dan acute myeloïde leukemie (AML) of MDS, tenzij de patiënt voorafgaand aan de screening 5 jaar of langer vrij van de ziekte is geweest. Uitzonderingen op de termijn van ≥ 5 jaar omvatten de geschiedenis van het volgende:

    • basaalcelcarcinoom van de huid
    • niet-gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van de huid
    • carcinoom in situ van de baarmoederhals
    • carcinoom in situ van de borst
    • carcinoom in situ van de blaas
    • incidentele histologische bevinding van prostaatkanker (tumor/knooppunt/metastase [TNM]-stadium van T1a of T1b).
23. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven