RVU120 для лечения анемии у пациентов с миелодиспластическими новообразованиями низкого риска ((MDS))

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие, предоставленное до начала любой процедуры, связанной с исследованием.
2. Возраст ≥18 лет

3. Диагностика миелодиспластических новообразований de novo (МДС) по критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2022.

   Диагноз будет подтвержден во время скринингового обследования.

4. Заболевание МДС очень низкого, низкого или среднего риска с оценкой до 3,5 баллов по пересмотренной классификации Международной прогностической системы оценки (IPSS-R) (подлежит подтверждению во время скрининговой оценки).

   Пациенты с del(5q) и макс. еще одна аномалия (исключая моносомию 7, del(7q), TP53mut).

5. Симптоматическая анемия. Симптоматическая анемия (все нетрансфузионно-зависимая (NTD), низкая трансфузионная нагрузка (LTB) или высокая трансфузионная нагрузка (HTB)) должна быть документально подтверждена в течение 16-недельного исходного периода, заканчивающегося в день включения.

   Пациентов следует регистрировать только в том случае, если на момент регистрации ожидается, что

   • действительный и полный уровень гемоглобина (не менее пяти измерений в течение 16 недель до введения первой дозы ИЛП) и история переливания крови будут доступны при включении И
   • Среднее значение Hb за базовый период будет менее 10 г/дл ИЛИ в течение базового периода будет проведено три или более трансфузий эритроцитов (RBC), что документирует зависимость от переливания крови.

6. Нет доступного варианта одобренной терапии МДС по решению лечащего врача и на основании следующего:

   Пациенты должны быть

   • Воздействие ЭСА (и рефрактерность или непереносимость) или отсутствие ЭСА и уровень эритропоэтина в сыворотке> 200 Ед/л И/ИЛИ
   • Луспатерцепт, подвергшийся воздействию (и рефрактерный или непереносимый) или луспатерцепт, который ранее не применялся и не подлежал лечению (например, не одобрено) И/ИЛИ
   • Принимавший леналидомид (и рефрактерный или непереносимый) или ранее не получавший леналидомид и не подлежавший лечению (например, из-за отсутствия del(5q))
7. Оценка эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–2.
8. Пациенты должны были прекратить противораковое лечение в течение 2 недель или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что дольше.

9. Клинические лабораторные показатели следующие:

   • Количество периферических лейкоцитов (лейкоцитов), при скрининге нет верхнего или нижнего предела, но перед приемом первой дозы исследуемого препарата должно быть <10 x 109/л.
   • Количество тромбоцитов >25 000/мкл
   • Сывороточный альбумин ≥ 30 г/л (3,0 г/дл)
   • Нормальная коагуляция (повышенное международное нормализованное отношение (МНО), протромбиновое время или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) <1,3 x допустимая ВГН)
   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤3 x верхняя граница нормы (ВГН)
   • Общий билирубин ≤1,5 ​​x ВГН
   • Клиренс креатинина ≥60 мл/мин.
   • Белок в моче < 2+ (по измерению с помощью щупа) или <1000 мг/24 часа мочи
10. Адекватная сердечная функция, подтвержденная фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥40% по данным эхокардиографии или сканирования MUGA (множественный стробированный сбор данных).
11. Для женщин детородного возраста (FCBP) перед включением в исследование необходимо подтвердить отрицательный сывороточный тест на беременность. FCBP должен взять на себя обязательство использовать высокоэффективный метод контрацепции во время участия в исследовании и в течение 28 недель (6,5 месяцев) после приема последней дозы исследуемого препарата. Женщины также должны воздерживаться от сдачи крови или яйцеклеток (яйцеклеток) в течение того же периода времени.
12. Для мужчин эффективный барьерный метод контрацепции должен использоваться во время участия в исследовании до истечения 28 недель (6,5 месяцев) после приема последней дозы исследуемого препарата, если пациент ведет половую жизнь с использованием FCBP. Мужчины также должны воздерживаться от сдачи крови или спермы в течение того же периода времени.

13. Исследователь считает, что пациент подходит для участия в клиническом исследовании, оценивая, что он:

    • Понимаете требования клинического исследования и можете дать информированное согласие.
    • Может соблюдать требования к дозировке исследуемого препарата, а также все процедуры и оценки, связанные с исследованием; и
    • Не считаются потенциально ненадежными и/или не готовыми к сотрудничеству.
14. Получил все прививки от коронавируса (COVID-19) в соответствии с соответствующими национальными рекомендациями.

Критерий исключения:

1. Неспособность глотать и удерживать пероральные препараты.
2. Пациент не принимает анализы костного мозга во время скрининга и после лечения.
3. Предыдущее лечение азацитидином (инъекционным или пероральным) или децитабином.

4. Пациенту по медицинским показаниям требуется лечение следующими препаратами, которые запрещены во время исследования или он подвергался воздействию одного из них за 14 дней до первой дозы ИЛП:

   • Стимулятор эритропоэза (ЭСА) или луспатерцепт
   • Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF)
   • Леналидомид
   • Другой исследуемый препарат или устройство или одобренная терапия для исследовательского использования.
5. Терапия хелатированием железа ПРИМЕЧАНИЕ. Если терапия была начата за 56 дней или более до приема первой дозы ИЛП, пациент может быть включен. Недавно начатое хелатирование железа [< 56 дней до регистрации] может повлиять на интерпретацию гематологического ответа после начала пробного лечения.
6. Предыдущее лечение терапией, нацеленной на CDK8.
7. Активное поражение центральной нервной системы (ЦНС).
8. Пациенты, перенесшие обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до приема первой дозы исследуемого препарата.
9. Признаки продолжающейся и неконтролируемой системной бактериальной, грибковой или вирусной инфекции и острых воспалительных состояний (включая панкреатит).
10. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в течение 120 дней до первой дозы исследуемого препарата.
11. Активная острая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) 2-4 степени тяжести, активная хроническая РТПХ средней и тяжелой степени или потребность в системных иммунодепрессантах для лечения РТПХ.
12. Известная серопозитивность или активная вирусная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) в анамнезе.

13. Текущее серьезное заболевание печени, такое как цирроз, лекарственное поражение печени, активный гепатит или хронический персистирующий гепатит B и/или C:

    • Положительные результаты серологического теста или полимеразной цепной реакции (ПЦР) на острую или хроническую инфекцию вирусом гепатита B (HBV). Пациенты, у которых статус инфекции HBV не может быть определен по результатам серологического теста, должны иметь отрицательный результат на HBV методом ПЦР, чтобы иметь право на участие в исследовании.
    • Острая или хроническая инфекция вирусом гепатита С (ВГС). Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС должны иметь отрицательный результат на ВГС по данным ПЦР, чтобы иметь право на участие в исследовании.
14. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечное заболевание, которое может значительно изменить всасывание RVU120 (например, активное воспалительное заболевание кишечника, язвенная болезнь, синдром мальабсорбции, синдром короткой кишки, неконтролируемая тошнота, рвота или диарея).
15. Продолжающийся лекарственный пневмонит.
16. Одновременное участие в другом исследовательском клиническом исследовании.
17. Прием любых лекарств, травяных добавок или других веществ (включая курение), которые, как известно, являются сильными ингибиторами или умеренными/сильными индукторами или чувствительными субстратами CYP1A2, в течение менее 5 периодов полураспада до первой дозы исследуемого препарата. Любое исключение должно обсуждаться с исследователем-координатором. Для ясности: вейпинг (использование электронных сигарет) не считается курением.
18. Значительная сердечная дисфункция, определяемая как инфаркт миокарда в течение 12 месяцев после первой дозы исследуемого препарата, сердечная недостаточность III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), неконтролируемые аритмии или плохо контролируемая стенокардия.

19. В настоящее время принимает препараты, которые, как указано во вкладыше к упаковке препарата, имеют риск возникновения удлинения интервала QT или тахикардии-мерцания (TdP) в течение 5 периодов полувыведения до приема первой дозы исследуемого препарата.

    Любое исключение должно обсуждаться с исследователем-координатором.

20. Серьезная желудочковая аритмия в личном или семейном анамнезе или интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) ≥470 мс.
21. Любое другое предшествующее или текущее состояние здоровья, интеркуррентное заболевание, хирургический анамнез, данные физического осмотра или электрокардиограммы (ЭКГ), лабораторные отклонения или смягчающие обстоятельства (например, алкогольная или наркотическая зависимость), которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность пациента или помешать достижению целей исследования.

22. В анамнезе были злокачественные новообразования, кроме острого миелолейкоза (ОМЛ) или МДС, за исключением случаев, когда у пациента не было заболевания в течение 5 или более лет до скрининга. Исключения из срока ≥5 лет включают в себя следующие случаи в анамнезе:

    • базальноклеточный рак кожи
    • неметастатический плоскоклеточный рак кожи
    • рак шейки матки in situ
    • рак молочной железы in situ
    • рак in situ мочевого пузыря
    • Случайное гистологическое обнаружение рака простаты (стадия опухоль/узел/метастаз [TNM] T1a или T1b).
23. Беременные или кормящие женщины