RVU120 pour le traitement de l'anémie chez les patients atteints de néoplasmes myélodysplasiques à faible risque ((MDS))

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit fourni avant toute procédure liée à l'étude
2. Âge ≥18 ans

3. Diagnostic des néoplasmes myélodysplasiques (MDS) de novo selon les critères 2022 de l'Organisation mondiale de la santé (OMS).

   Le diagnostic sera confirmé lors de l'évaluation préalable.

4. SMD à risque très faible, faible ou intermédiaire avec jusqu'à 3,5 points selon la classification révisée du score du système international de notation pronostique (IPSS-R) (à confirmer lors de l'évaluation préalable).

   Patients avec del(5q) et max. une autre anomalie (à l'exclusion de la monosomie 7, del (7q), TP53mut) est éligible.

5. Anémie symptomatique : anémie symptomatique (toutes les anémies non transfusionnelles (NTD), faible charge transfusionnelle (LTB) ou charge transfusionnelle élevée (HTB)) doit être documentée au cours de la période de référence de 16 semaines se terminant le jour de l'inclusion.

   Les patients ne doivent être enregistrés que s'il est prévu au moment de l'enregistrement que

   • une Hb valide et complète (au moins cinq mesures au cours de la période de 16 semaines précédant la première dose d'IMP) et un historique transfusionnel seront disponibles à l'inclusion ET
   • la moyenne d'Hb sur la période de référence sera inférieure à 10 g/dL OU trois transfusions de globules rouges (GR) ou plus auront été administrées pendant la période de référence, documentant la dépendance transfusionnelle.

6. Aucune option disponible de traitement approuvé pour le SMD selon la décision du médecin traitant et sur la base des éléments suivants :

   Les patients doivent être

   • Exposition à l'ASE (et réfractaire ou intolérant) ou naïf d'ASE et taux sérique d'érythropoïétine > 200 U/L ET/OU
   • Luspatercept exposé (et réfractaire ou intolérant) ou naïf de luspatercept et non éligible au traitement (par ex. non approuvé) ET/OU
   • Exposition au lénalidomide (et réfractaire ou intolérant) ou naïf de lénalidomide et non éligible au traitement (par ex. en raison de la non-présence de del(5q))
7. Score de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2
8. Les patients doivent avoir arrêté leur traitement anticancéreux depuis 2 semaines ou 5 demi-vies, selon la période la plus longue.

9. Paramètres de laboratoire clinique comme suit :

   • Nombre de globules blancs périphériques (WBC), sans limite supérieure ou inférieure au moment du dépistage, mais doit être < 10 x 109/L avant la première dose du médicament à l'étude
   • Nombre de plaquettes > 25 000/μL
   • Albumine sérique ≥ 30 g/L (3,0 g/dL)
   • Coagulation normale (rapport international normalisé (INR), temps de prothrombine ou temps de céphaline activée (APTT) élevé <1,3 x LSN acceptable)
   • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 x la limite supérieure de la normale (LSN)
   • Bilirubine totale ≤1,5 ​​x LSN
   • Clairance de la créatinine ≥60 mL/min
   • Protéine urinaire < 2+ (mesurée par bandelette réactive) ou ≤ 1 000 mg/24 heures d'urine
10. Fonction cardiaque adéquate confirmée par une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 40 % selon l'échocardiographie ou l'analyse MUGA (Multiple Gated Acquisition)
11. Pour les femmes en âge de procréer (FCBP), un test de grossesse sérique négatif doit être confirmé avant l'inscription. FCBP doit s'engager à utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant la participation à l'étude et jusqu'à 28 semaines (6,5 mois) après la dernière dose du médicament à l'étude. Les femmes doivent également s’abstenir de donner du sang ou des ovules (ovules) pendant la même période.
12. Pour les hommes, une méthode de contraception barrière efficace doit être utilisée pendant la participation à l'étude jusqu'à 28 semaines (6,5 mois) après la dernière dose du médicament à l'étude, si la patiente est sexuellement active avec un FCBP. Les hommes doivent également s’abstenir de donner du sang ou du sperme pendant la même période.

13. L'investigateur considère que le patient est apte à participer à l'étude clinique en évaluant qu'il :

    • Comprendre les exigences de l’étude clinique et pouvoir donner son consentement éclairé.
    • Peut se conformer aux exigences de dosage des médicaments à l'étude et à toutes les procédures et évaluations liées à l'étude ; et
    • Ne sont pas considérés comme potentiellement peu fiables et/ou non coopératifs
14. A reçu tous les vaccins contre la maladie à coronavirus 19 (COVID-19) conformément aux directives nationales pertinentes.

Critère d'exclusion:

1. Incapacité à avaler et à retenir les médicaments oraux.
2. Le patient n'accepte pas de prélèvement de moelle osseuse pendant le dépistage et après le traitement.
3. Traitement préalable par azacitidine (injectable ou orale) ou décitabine.

4. Le patient a médicalement besoin d'un traitement avec les médicaments suivants qui sont interdits pendant l'essai ou a été exposé à l'un de ces 14 jours avant la première dose de l'IMP :

   • Agent stimulant l'érythropoïèse (ASE) ou luspatercept
   • Facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) et facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages (GM-CSF)
   • Lénalidomide
   • Un autre médicament ou dispositif expérimental, ou un traitement approuvé pour un usage expérimental
5. Traitement par chélation du fer REMARQUE : si le traitement a été initié 56 jours ou plus avant la première dose de l'IMP, le patient peut être inclus. Une chélation du fer récemment initiée [< 56 jours avant l'enregistrement] pourrait influencer l'interprétation de la réponse hématologique après le début du traitement d'essai.
6. Traitement antérieur avec une ou plusieurs thérapies ciblées sur CDK8.
7. Implication active du système nerveux central (SNC).
8. Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
9. Preuve d'une infection bactérienne, fongique ou virale systémique continue et incontrôlée et d'états inflammatoires aigus (y compris pancréatite)
10. Greffe de cellules souches hématopoïétiques dans les 120 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
11. Maladie aiguë du greffon contre l'hôte (GVHD) active de grade 2 à 4), GVHD chronique active modérée à sévère ou nécessité de médicaments immunosuppresseurs systémiques pour la GVHD.
12. Séropositivité connue ou antécédents d'infection virale active par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

13. Maladie hépatique importante en cours telle qu'une cirrhose, une lésion hépatique d'origine médicamenteuse, une hépatite active ou une hépatite B et/ou C chronique persistante :

    • Résultats positifs des tests sérologiques ou de réaction en chaîne par polymérase (PCR) pour une infection aiguë ou chronique par le virus de l'hépatite B (VHB). Les patients dont le statut d'infection par le VHB ne peut pas être déterminé par les résultats des tests sérologiques doivent être négatifs pour le VHB par PCR pour être éligibles à la participation à l'étude.
    • Infection aiguë ou chronique par le virus de l’hépatite C (VHC). Les patients qui sont positifs aux anticorps anti-VHC doivent être négatifs pour le VHC par PCR pour être éligibles à la participation à l'étude.
14. Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du RVU120 (par ex. maladie inflammatoire active de l'intestin, maladie ulcéreuse, syndrome de malabsorption, syndrome de l'intestin court, nausées, vomissements ou diarrhée incontrôlés).
15. Pneumopathie médicamenteuse en cours.
16. Participation simultanée à un autre essai clinique expérimental.
17. Prendre des médicaments, des suppléments à base de plantes ou d'autres substances (y compris le tabac) connus pour être de puissants inhibiteurs ou des inducteurs modérés/forts ou des substrats sensibles du CYP1A2, dans un délai de moins de 5 demi-vies, avant la première dose du médicament à l'étude. Toute exception doit être discutée avec l’enquêteur coordonnateur. Pour plus de clarté, le vapotage (utilisation de cigarettes électroniques) n’est pas considéré comme fumer.
18. Dysfonctionnement cardiaque important défini comme un infarctus du myocarde dans les 12 mois suivant la première dose du médicament à l'étude, une insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), des dysrythmies incontrôlées ou une angine de poitrine mal contrôlée.

19. Vous prenez actuellement des médicaments qui sont documentés, dans la notice du médicament, comme présentant un risque de provoquer un allongement de l'intervalle QTc ou des torsades de pointes (TdP) dans les 5 demi-vies, avant la première dose du médicament à l'étude.

    Toute exception doit être discutée avec l’enquêteur coordonnateur.

20. Antécédents personnels ou familiaux d'arythmie ventriculaire grave ou d'intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) ≥470 ms.
21. Tout autre problème de santé antérieur ou actuel, maladie intercurrente, antécédents chirurgicaux, résultats physiques ou électrocardiographiques (ECG), anomalies de laboratoire ou circonstance atténuante (par ex. alcoolisme ou toxicomanie) qui, de l'avis de l'enquêteur, pourraient mettre en danger la sécurité des patients ou interférer avec les objectifs de l'étude.

22. Antécédents de tumeurs malignes autres que la leucémie myéloïde aiguë (LAM) ou SMD, sauf si le patient est indemne de la maladie depuis 5 ans ou plus avant le dépistage. Les exceptions au délai de ≥ 5 ans incluent les antécédents des éléments suivants :

    • carcinome basocellulaire de la peau
    • carcinome épidermoïde non métastatique de la peau
    • carcinome in situ du col de l'utérus
    • carcinome in situ du sein
    • carcinome in situ de la vessie
    • découverte histologique fortuite d'un cancer de la prostate (stade tumeur/nœud/métastase [TNM] de T1a ou T1b).
23. Femelles gestantes ou allaitantes