RVU120 do leczenia niedokrwistości u pacjentów z nowotworami mielodysplastycznymi niższego ryzyka ((MDS))

Kryteria przyjęcia:

1. Pisemna świadoma zgoda wyrażona przed jakąkolwiek procedurą związaną z badaniem
2. Wiek ≥18 lat

3. Rozpoznanie nowotworów mielodysplastycznych de novo (MDS) według kryteriów Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) 2022.

   Diagnoza zostanie potwierdzona podczas badania przesiewowego.

4. MDS choroby bardzo niskiego, niskiego lub średniego ryzyka z maksymalnie 3,5 punktu zgodnie z klasyfikacją International Prognostic Scoring System Score Revised (IPSS-R) (do potwierdzenia podczas oceny przesiewowej).

   Pacjenci z del(5q) i max. kwalifikuje się jeszcze jedna nieprawidłowość (z wyłączeniem monosomii 7, del(7q), TP53mut).

5. Niedokrwistość objawowa: Niedokrwistość objawową (niedokrwistość niezależną od transfuzji (NTD), niskie obciążenie transfuzją (LTB) lub duże obciążenie transfuzją (HTB)) należy udokumentować w 16-tygodniowym okresie wyjściowym kończącym się w dniu włączenia do badania.

   Pacjenci powinni być rejestrowani tylko wtedy, gdy jest to oczekiwane w momencie rejestracji

   • przy włączeniu dostępna będzie prawidłowa i pełna Hb (co najmniej pięć pomiarów w okresie 16 tygodni przed pierwszą dawką IMP) oraz historia transfuzji ORAZ
   • średnia Hb w okresie bazowym będzie mniejsza niż 10 g/dl LUB w okresie bazowym zostaną wykonane trzy lub więcej transfuzji czerwonych krwinek (RBC), co dokumentuje zależność od transfuzji.

6. Brak dostępnej opcji zatwierdzonej terapii MDS zgodnie z decyzją lekarza prowadzącego i na podstawie:

   Pacjenci muszą być

   • Narażony na działanie ESA (oporny lub nietolerujący) lub niestosowany wcześniej wobec ESA i poziom erytropoetyny w surowicy >200 U/L ORAZ/LUB
   • Narażony na działanie luspaterceptu (oporny na leczenie lub nietolerujący) lub niestosujący wcześniej luspaterceptu i niekwalifikujący się do leczenia (np. niezatwierdzone) ORAZ/LUB
   • Narażony na działanie lenalidomidu (oporny na leczenie lub nietolerujący) lub nieleczący wcześniej lenalidomidem i niekwalifikujący się do leczenia (np. z powodu braku del(5q))
7. Ocena wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) na poziomie 0-2
8. Pacjenci muszą mieć przerwę w leczeniu przeciwnowotworowym przez 2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy

9. Kliniczne parametry laboratoryjne w następujący sposób:

   • Liczba białych krwinek obwodowych (WBC), podczas badania przesiewowego nie ma górnego ani dolnego limitu, ale musi wynosić <10 x 109/l przed pierwszą dawką badanego leku
   • Liczba płytek krwi >25 000/µl
   • Albumina surowicy ≥ 30 g/L (3,0 g/dL)
   • Prawidłowa krzepliwość (podwyższony międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR), dopuszczalny czas protrombinowy lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) <1,3 x GGN)
   • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤3 x górna granica normy (GGN)
   • Całkowita bilirubina ≤1,5 ​​x GGN
   • Klirens kreatyniny ≥60 ml/min
   • Białko w moczu < 2+ (mierzone za pomocą wskaźnika poziomu) lub ≤1000 mg/24 godziny moczu
10. Prawidłowa czynność serca potwierdzona frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) ≥40% w badaniu echokardiograficznym lub badaniu MUGA (Multiple Gated Acquisition)
11. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym (FCBP) przed włączeniem należy potwierdzić ujemny wynik testu ciążowego w surowicy. FCBP musi zobowiązać się do stosowania wysoce skutecznej metody antykoncepcji w trakcie udziału w badaniu i do 28 tygodni (6,5 miesiąca) po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Kobiety muszą także powstrzymać się od oddawania krwi lub komórki jajowej w tym samym okresie.
12. W przypadku mężczyzn podczas udziału w badaniu należy stosować skuteczną barierową metodę antykoncepcji do 28 tygodni (6,5 miesiąca) po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, jeśli pacjent jest aktywny seksualnie z FCBP. Mężczyźni muszą również powstrzymać się od oddawania krwi lub nasienia w tym samym okresie.

13. Badacz uznaje pacjenta za odpowiedniego do udziału w badaniu klinicznym, oceniając, czy:

    • Rozumieć wymagania badania klinicznego i potrafić wyrazić świadomą zgodę.
    • Potrafi przestrzegać wymagań dotyczących dawkowania badanego leku oraz wszystkich procedur i ocen związanych z badaniem; I
    • Nie są uważane za potencjalnie zawodne i/lub niechętne do współpracy
14. Otrzymał wszystkie szczepienia przeciwko chorobie koronawirusowej-19 (COVID-19) zgodnie z odpowiednimi wytycznymi krajowymi.

Kryteria wyłączenia:

1. Niemożność połknięcia i zatrzymania leków doustnych.
2. Pacjent nie wyraża zgody na pobieranie szpiku w trakcie badań przesiewowych i po zabiegu.
3. Wcześniejsze leczenie azacytydyną (w postaci zastrzyków lub doustnie) lub decytabiną.

4. Pacjent ze względów medycznych wymaga leczenia następującymi lekami, które są zabronione w trakcie badania lub był narażony na jeden z tych leków na 14 dni przed pierwszą dawką IMP:

   • Środek stymulujący erytropoezę (ESA) lub luspatercept
   • Czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) i czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF)
   • Lenalidomid
   • Inny badany lek lub urządzenie albo zatwierdzona terapia do użytku eksperymentalnego
5. Terapia chelatująca żelazo UWAGA: jeśli terapię rozpoczęto 56 dni lub więcej przed pierwszą dawką IMP, można włączyć pacjenta. Niedawno rozpoczęta chelatacja żelaza [< 56 dni przed rejestracją] może mieć wpływ na interpretację odpowiedzi hematologicznej po rozpoczęciu leczenia próbnego.
6. Wcześniejsze leczenie terapiami ukierunkowanymi na CDK8.
7. Aktywne zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
8. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
9. Dowody na trwającą i niekontrolowaną ogólnoustrojową infekcję bakteryjną, grzybiczą lub wirusową oraz ostre stany zapalne (w tym zapalenie trzustki)
10. Przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych w ciągu 120 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
11. Aktywna ostra choroba przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD) stopnia 2–4, aktywna przewlekła GVHD o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego lub konieczność stosowania ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych w przypadku GVHD.
12. Znana seropozytywność lub aktywne zakażenie wirusowe ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) w wywiadzie.

13. Trwająca poważna choroba wątroby, taka jak marskość, polekowe uszkodzenie wątroby, aktywne zapalenie wątroby lub przewlekłe przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B i/lub C:

    • Dodatnie wyniki testu serologicznego lub reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) na ostre lub przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV). Aby móc wziąć udział w badaniu, pacjenci, których statusu zakażenia HBV nie można określić na podstawie wyników testów serologicznych, muszą mieć wynik negatywny na obecność wirusa HBV metodą PCR.
    • Ostre lub przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Pacjenci, którzy uzyskali wynik pozytywny na obecność przeciwciał HCV, muszą mieć wynik negatywny na obecność HCV metodą PCR, aby kwalifikować się do udziału w badaniu
14. Upośledzenie czynności przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco zmienić wchłanianie RVU120 (np. czynna choroba zapalna jelit, choroba wrzodowa, zespół złego wchłaniania, zespół krótkiego jelita, niekontrolowane nudności, wymioty lub biegunka).
15. Trwające polekowe zapalenie płuc.
16. Jednoczesny udział w innym badanym badaniu klinicznym.
17. Przyjmowanie jakichkolwiek leków, suplementów ziołowych lub innych substancji (w tym palenie), o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami lub umiarkowanymi/silnymi induktorami lub wrażliwymi substratami CYP1A2, w czasie krótszym niż 5 okresów półtrwania przed pierwszą dawką badanego leku. Wszelkie wyjątki należy omówić z badaczem koordynującym. Dla jasności, wapowanie (używanie e-papierosów) nie jest uważane za palenie.
18. Znacząca dysfunkcja serca zdefiniowana jako zawał mięśnia sercowego w ciągu 12 miesięcy od pierwszej dawki badanego leku, niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA), niekontrolowane zaburzenia rytmu lub słabo kontrolowana dławica piersiowa.

19. Obecnie zażywa leki, co do których w ulotce dołączonej do opakowania leku udokumentowano ryzyko spowodowania wydłużenia odstępu QTc lub torsades de pointes (TdP) w ciągu 5 okresów półtrwania przed pierwszą dawką badanego leku.

    Wszelkie wyjątki należy omówić z badaczem koordynującym.

20. Ciężka komorowa arytmia w wywiadzie osobistym lub rodzinnym lub odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) ≥470 ms.
21. Wszelkie inne wcześniejsze lub obecne schorzenia, choroby współistniejące, historia operacji, wyniki badania fizykalnego lub elektrokardiogramu (EKG), nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych lub okoliczność łagodząca (np. uzależnienie od alkoholu lub narkotyków), które w opinii Badacza mogłoby zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub kolidować z celami badania.

22. W przeszłości występowały nowotwory inne niż ostra białaczka szpikowa (AML) lub MDS, chyba że przed badaniem przesiewowym pacjent był wolny od tej choroby przez co najmniej 5 lat. Wyjątki od terminu ≥5 lat obejmują historię następujących sytuacji:

    • rak podstawnokomórkowy skóry
    • bezprzerzutowy rak płaskonabłonkowy skóry
    • rak in situ szyjki macicy
    • rak in situ piersi
    • rak in situ pęcherza moczowego
    • przypadkowe wykrycie histologiczne raka prostaty (stadium guza/węzła/przerzutu [TNM] T1a lub T1b).
23. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią