RVU120 para el tratamiento de la anemia en pacientes con neoplasias mielodisplásicas de menor riesgo ((MDS))

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito proporcionado antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
2. Edad ≥18 años

3. Diagnóstico de neoplasias mielodisplásicas (MDS) de novo según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) 2022.

   El diagnóstico se confirmará durante la evaluación de detección.

4. MDS de enfermedad de riesgo muy bajo, bajo o intermedio con hasta 3,5 puntos según la clasificación del Sistema Internacional de Puntuación de Pronóstico Revisado (IPSS-R) (que se confirmará durante la evaluación de detección).

   Pacientes con del(5q) y máx. una anomalía más (excluida la monosomía 7, del (7q), TP53mut) es elegible.

5. Anemia sintomática: la anemia sintomática (toda no dependiente de transfusiones (NTD), baja carga de transfusión (LTB) o alta carga de transfusión (HTB)) debe documentarse en el período inicial de 16 semanas que finaliza el día de la inclusión.

   Los pacientes deben registrarse sólo si se espera que en el momento del registro

   • una Hb válida y completa (al menos cinco mediciones en el período de 16 semanas antes de la primera dosis de IMP) y un historial de transfusiones estarán disponibles en el momento de la inclusión Y
   • la Hb media durante el período inicial será inferior a 10 g/dl O se habrán administrado tres o más transfusiones de glóbulos rojos (RBC) durante el período inicial que documente la dependencia de las transfusiones.

6. No hay opción disponible de una terapia aprobada para MDS según la decisión del médico tratante y con base en lo siguiente:

   Los pacientes deben ser

   • Exposición a ESA (y refractaria o intolerante) o sin tratamiento previo a ESA y nivel de eritropoyetina sérica >200 U/L Y/O
   • Luspatercept expuesto (y refractario o intolerante) o luspatercept sin tratamiento previo y no apto para tratamiento (p. ej. no aprobado) Y/O
   • Lenalidomida expuesta (y refractaria o intolerante) o lenalidomida sin tratamiento previo y no elegible para el tratamiento (p. ej. debido a la falta de presencia de del(5q))
7. Puntuación de rendimiento del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0 a 2
8. Los pacientes deben haber estado sin tratamiento contra el cáncer durante 2 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más largo.

9. Parámetros de laboratorio clínico de la siguiente manera:

   • Recuento de glóbulos blancos (WBC) periféricos, sin límite superior o inferior en la selección, pero debe ser <10 x 109/L antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
   • Recuento de plaquetas >25 000/μL
   • Albúmina sérica ≥ 30 g/L (3,0 g/dL)
   • Coagulación normal (ratio internacional normalizado (INR) elevado, tiempo de protrombina o tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) <1,3 x LSN aceptable)
   • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤3 x el límite superior normal (LSN)
   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN
   • Aclaramiento de creatinina ≥60 ml/min
   • Proteína en orina < 2+ (medida con tira reactiva) o ≤1000 mg/24 horas de orina
10. Función cardíaca adecuada confirmada por fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥40% según ecocardiografía o exploración MUGA (adquisición múltiple cerrada)
11. Para las mujeres en edad fértil (FCBP), se debe confirmar una prueba de embarazo en suero negativa antes de la inscripción. FCBP debe comprometerse a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante la participación en el estudio y hasta 28 semanas (6,5 meses) después de la última dosis del fármaco del estudio. Las mujeres también deben abstenerse de donar sangre u óvulos (óvulos) durante el mismo período.
12. Para los hombres, se debe utilizar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante la participación en el estudio hasta 28 semanas (6,5 meses) después de la última dosis del fármaco del estudio, si el paciente es sexualmente activo con un FCBP. Los hombres también deben abstenerse de donar sangre o esperma durante el mismo período.

13. El investigador considera que el paciente es apto para participar en el estudio clínico al evaluar que:

    • Comprender los requisitos del estudio clínico y poder dar consentimiento informado.
    • Puede cumplir con los requisitos de dosificación de los medicamentos del estudio y todos los procedimientos y evaluaciones relacionados con el estudio; y
    • No se consideran potencialmente poco confiables y/o no cooperativos.
14. Ha recibido todas las vacunas contra la enfermedad del coronavirus-19 (COVID-19) según las directrices nacionales pertinentes.

Criterio de exclusión:

1. Incapacidad para tragar y retener medicamentos orales.
2. El paciente no acepta muestras de médula ósea durante el cribado y después del tratamiento.
3. Tratamiento previo con azacitidina (inyectable u oral) o decitabina.

4. El paciente requiere médicamente tratamiento con los siguientes medicamentos que están prohibidos durante el ensayo o estuvo expuesto a uno de estos 14 días antes de la primera dosis del IMP:

   • Agente estimulante de la eritropoyesis (AEE) o luspatercept
   • Factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF)
   • Lenalidomida
   • Otro medicamento o dispositivo en investigación, o terapia aprobada para uso en investigación.
5. Terapia de quelación de hierro NOTA: si la terapia se inició 56 días o más antes de la primera dosis del IMP, se puede incluir al paciente. La quelación del hierro iniciada recientemente [< 56 días antes del registro] podría influir en la interpretación de la respuesta hematológica después del inicio de la medicación del ensayo.
6. Tratamiento previo con terapia(s) dirigida(s) a CDK8.
7. Afectación activa del sistema nervioso central (SNC).
8. Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
9. Evidencia de infección bacteriana, fúngica o viral sistémica continua y no controlada y afecciones inflamatorias agudas (incluida pancreatitis)
10. Trasplante de células madre hematopoyéticas dentro de los 120 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
11. Enfermedad de injerto contra huésped (EICH) aguda de grado 2 a 4 activa, EICH crónica activa de moderada a grave o necesidad de medicamentos inmunosupresores sistémicos para la EICH.
12. Seropositividad conocida o antecedentes de infección viral activa por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

13. Enfermedad hepática significativa en curso, como cirrosis, lesión hepática inducida por fármacos, hepatitis activa o hepatitis B y/o C crónica persistente:

    • Resultados positivos de la prueba serológica o de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para infección aguda o crónica por el virus de la hepatitis B (VHB). Los pacientes cuyo estado de infección por VHB no pueda determinarse mediante los resultados de las pruebas serológicas deben tener un resultado negativo para VHB mediante PCR para ser elegibles para participar en el estudio.
    • Infección aguda o crónica por el virus de la hepatitis C (VHC). Los pacientes con anticuerpos positivos contra el VHC deben tener resultados negativos para el VHC mediante PCR para ser elegibles para participar en el estudio.
14. Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que pueda alterar significativamente la absorción de RVU120 (p. ej. enfermedad inflamatoria intestinal activa, enfermedad ulcerosa, síndrome de malabsorción, síndrome del intestino corto, náuseas, vómitos o diarrea incontrolados).
15. Neumonitis en curso inducida por fármacos.
16. Participación simultánea en otro ensayo clínico de investigación.
17. Tomar cualquier medicamento, suplementos a base de hierbas u otras sustancias (incluido fumar) que se sabe que son inhibidores potentes o inductores moderados/fuertes o sustratos sensibles de CYP1A2, dentro de menos de 5 semividas, antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Cualquier excepción debe discutirse con el Investigador Coordinador. Para mayor claridad, vapear (uso de cigarrillos electrónicos) no se considera fumar.
18. Disfunción cardíaca significativa definida como infarto de miocardio dentro de los 12 meses posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), arritmias no controladas o angina mal controlada.

19. Actualmente tomando medicamentos que están documentados, en el prospecto del medicamento, por tener un riesgo de causar QTc prolongado o torsades de pointes (TdP) dentro de las 5 vidas medias, antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

    Cualquier excepción debe discutirse con el Investigador Coordinador.

20. Antecedentes personales o familiares de arritmia ventricular grave o intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca (QTc) ≥470 ms.
21. Cualquier otra condición médica previa o actual, enfermedad intercurrente, historial quirúrgico, hallazgos físicos o de electrocardiograma (ECG), anomalías de laboratorio o circunstancias atenuantes (p. ej. adicción al alcohol o drogas) que, en opinión del Investigador, podrían poner en peligro la seguridad del paciente o interferir con los objetivos del estudio.

22. Historia previa de neoplasias malignas distintas de la leucemia mieloide aguda (AML) o MDS, a menos que el paciente haya estado libre de la enfermedad durante 5 años o más antes de la evaluación. Las excepciones al límite de tiempo de ≥5 años incluyen antecedentes de lo siguiente:

    • carcinoma de células basales de la piel
    • Carcinoma de células escamosas de piel no metastásico.
    • carcinoma in situ del cuello uterino
    • Carcinoma in situ de mama.
    • carcinoma in situ de la vejiga
    • hallazgo histológico incidental de cáncer de próstata (estadio tumor/nódulo/metástasis [TNM] de T1a o T1b).
23. Mujeres embarazadas o en período de lactancia