RVU120 zur Behandlung von Anämie bei Patienten mit myelodysplastischen Neoplasien mit geringerem Risiko ((MDS))

Einschlusskriterien:

1. Vor jedem studienbezogenen Verfahren wird eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben
2. Alter ≥18 Jahre

3. Diagnose von de novo myelodysplastischen Neoplasien (MDS) gemäß den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) 2022.

   Die Diagnose wird während der Screening-Bewertung bestätigt.

4. MDS mit sehr geringem, geringem oder mittlerem Erkrankungsrisiko mit bis zu 3,5 Punkten gemäß der IPSS-R-Klassifizierung (International Prognostic Scoring System Score Revised) (muss während der Screening-Bewertung bestätigt werden).

   Patienten mit del(5q) und max. Eine weitere Anomalie (außer Monosomie 7, del(7q), TP53mut) ist förderfähig.

5. Symptomatische Anämie: Symptomatische Anämie (alle nicht transfusionsabhängig (NTD), niedrige Transfusionslast (LTB) oder hohe Transfusionslast (HTB)) muss im 16-wöchigen Basiszeitraum dokumentiert werden, der am Tag der Aufnahme endet.

   Patienten sollten nur dann registriert werden, wenn dies zum Zeitpunkt der Registrierung erwartet wird

   • Ein gültiger und vollständiger Hb-Wert (mindestens fünf Messungen im Zeitraum von 16 Wochen vor der ersten IMP-Dosis) und eine Transfusionsanamnese liegen bei Aufnahme UND vor
   • Der Hb-Mittelwert über den Basiszeitraum wird weniger als 10 g/dl betragen ODER drei oder mehr Erythrozytentransfusionen wurden während des Basiszeitraums verabreicht, was die Transfusionsabhängigkeit dokumentiert.

6. Keine verfügbare Option einer zugelassenen MDS-Therapie nach Entscheidung des behandelnden Arztes und basierend auf Folgendem:

   Patienten müssen es sein

   • ESA-exponiert (und refraktär oder intolerant) oder ESA-naiv und Serum-Erythropoietinspiegel >200 U/L UND/ODER
   • Luspatercept-exponiert (und refraktär oder intolerant) oder Luspatercept-naiv und nicht für eine Behandlung geeignet (z. B. nicht genehmigt) UND/ODER
   • Lenalidomid-exponiert (und refraktär oder intolerant) oder Lenalidomid-naiv und nicht für eine Behandlung geeignet (z. B. wegen Nichtvorhandenseins von del(5q))
7. Leistungsbewertung der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2
8. Die Patienten müssen 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten lang keine Krebsbehandlung erhalten haben, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist

9. Klinische Laborparameter wie folgt:

   • Anzahl der peripheren weißen Blutkörperchen (WBC), keine Ober- oder Untergrenze beim Screening, muss aber vor der ersten Dosis des Studienmedikaments <10 x 109/L betragen
   • Thrombozytenzahl >25.000/μL
   • Serumalbumin ≥ 30 g/L (3,0 g/dl)
   • Normale Gerinnung (erhöhte International Normalised Ratio (INR), Prothrombinzeit oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) <1,3 x ULN akzeptabel)
   • Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤3 x der Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   • Gesamtbilirubin ≤1,5 ​​x ULN
   • Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min
   • Urinprotein < 2+ (gemessen mit einem Messstab) oder ≤ 1000 mg/24 Stunden Urin
10. Ausreichende Herzfunktion, bestätigt durch eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥40 % gemäß Echokardiographie oder MUGA-Scan (Multiple Gated Acquisition).
11. Bei Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP) muss vor der Einschreibung ein negativer Serumschwangerschaftstest bestätigt werden. FCBP muss sich während der Studienteilnahme und bis 28 Wochen (6,5 Monate) nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zur Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode verpflichten. Frauen müssen im gleichen Zeitraum auch auf die Spende von Blut oder Eizellen verzichten.
12. Bei Männern muss während der Studienteilnahme bis 28 Wochen (6,5 Monate) nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Barrieremethode zur Empfängnisverhütung angewendet werden, wenn der Patient mit einem FCBP sexuell aktiv ist. Männer müssen im gleichen Zeitraum auch auf Blut- und Samenspenden verzichten.

13. Der Prüfer hält den Patienten für geeignet für die Teilnahme an der klinischen Studie, indem er beurteilt, dass er:

    • Verstehen Sie die Anforderungen der klinischen Studie und können Sie eine Einverständniserklärung abgeben.
    • Kann die Dosierungsanforderungen für Studienmedikamente sowie alle studienbezogenen Verfahren und Bewertungen einhalten; Und
    • Sie gelten nicht als potenziell unzuverlässig und/oder nicht kooperativ
14. Hat alle Impfungen gegen die Coronavirus-Krankheit 19 (COVID-19) gemäß den relevanten nationalen Richtlinien erhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und aufzubewahren.
2. Der Patient akzeptiert keine Knochenmarksentnahme während des Screenings und nach der Behandlung.
3. Vorherige Behandlung mit Azacitidin (injizierbar oder oral) oder Decitabin.

4. Der Patient benötigt aus medizinischen Gründen eine Behandlung mit den folgenden Medikamenten, die während der Studie verboten sind, oder war 14 Tage vor der ersten Dosis des IMP einem dieser Medikamente ausgesetzt:

   • Erythropoese-stimulierendes Mittel (ESA) oder Luspatercept
   • Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) und Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF)
   • Lenalidomid
   • Ein anderes Prüfpräparat oder -gerät oder eine zugelassene Therapie für Prüfzwecke
5. Eisenchelat-Therapie HINWEIS: Wenn die Therapie 56 Tage oder mehr vor der ersten IMP-Dosis begonnen wurde, kann der Patient einbezogen werden. Eine kürzlich begonnene Eisenchelatbildung [< 56 Tage vor der Registrierung] könnte die Interpretation der hämatologischen Reaktion nach Beginn der Studienmedikation beeinflussen.
6. Vorherige Behandlung mit CDK8-zielgerichteter Therapie(n).
7. Beteiligung des aktiven Zentralnervensystems (ZNS).
8. Patienten, die sich innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einer größeren Operation unterzogen haben.
9. Hinweise auf eine anhaltende und unkontrollierte systemische bakterielle, pilzliche oder virale Infektion und akute entzündliche Erkrankungen (einschließlich Pankreatitis)
10. Hämatopoetische Stammzelltransplantation innerhalb von 120 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
11. Aktive akute Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) Grad 2–4, aktive mittelschwere bis schwere chronische GVHD oder Bedarf an systemischen immunsuppressiven Medikamenten gegen GVHD.
12. Bekannte Seropositivität oder Vorgeschichte einer aktiven Virusinfektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).

13. Andauernde schwere Lebererkrankung wie Leberzirrhose, medikamentenbedingte Leberschädigung, aktive Hepatitis oder chronisch persistierende Hepatitis B und/oder C:

    • Positive serologische oder Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-Testergebnisse für eine akute oder chronische Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV). Patienten, deren HBV-Infektionsstatus nicht durch serologische Testergebnisse bestimmt werden kann, müssen mittels PCR HBV-negativ sein, um an der Studie teilnehmen zu können.
    • Akute oder chronische Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV). Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, müssen durch PCR negativ auf HCV sein, um an der Studie teilnehmen zu können
14. Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung, die die Resorption von RVU120 erheblich verändern kann (z. B. aktive entzündliche Darmerkrankung, Magengeschwür, Malabsorptionssyndrom, Kurzdarmsyndrom, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall).
15. Anhaltende medikamenteninduzierte Pneumonitis.
16. Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Prüfstudie.
17. Einnahme von Medikamenten, pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln oder anderen Substanzen (einschließlich Rauchen), von denen bekannt ist, dass sie starke Inhibitoren oder mäßige/starke Induktoren oder empfindliche Substrate von CYP1A2 sind, innerhalb von weniger als 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Jede Ausnahme sollte mit dem koordinierenden Prüfer besprochen werden. Zur Klarstellung: Dampfen (Nutzung von E-Zigaretten) gilt nicht als Rauchen.
18. Signifikante Herzfunktionsstörung, definiert als Myokardinfarkt innerhalb von 12 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments, Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA), unkontrollierte Rhythmusstörungen oder schlecht kontrollierte Angina pectoris.

19. Sie nehmen derzeit Arzneimittel ein, bei denen in der Packungsbeilage des Arzneimittels dokumentiert ist, dass sie innerhalb von 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ein verlängertes QTc-Intervall oder Torsades de pointes (TdP) verursachen können.

    Jede Ausnahme sollte mit dem koordinierenden Prüfer besprochen werden.

20. Persönliche oder familiäre Vorgeschichte schwerer ventrikulärer Arrhythmien oder QT-Intervall korrigiert um die Herzfrequenz (QTc) ≥470 ms.
21. Alle anderen früheren oder aktuellen Erkrankungen, interkurrenten Erkrankungen, chirurgische Vorgeschichte, körperliche Befunde oder Befunde im Elektrokardiogramm (EKG), Laboranomalien oder mildernde Umstände (z. B. Alkohol- oder Drogenabhängigkeit), die nach Ansicht des Prüfers die Patientensicherheit gefährden oder die Ziele der Studie beeinträchtigen könnten.

22. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen als akuter myeloischer Leukämie (AML) oder MDS, es sei denn, der Patient war vor dem Screening mindestens 5 Jahre lang krankheitsfrei. Ausnahmen von der Frist von ≥ 5 Jahren umfassen die Vorgeschichte von Folgendem:

    • Basalzellkarzinom der Haut
    • nicht-metastasiertes Plattenepithelkarzinom der Haut
    • Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses
    • Carcinoma in situ der Brust
    • Carcinoma in situ der Blase
    • zufälliger histologischer Befund von Prostatakrebs (Tumor/Knoten/Metastasierung [TNM]-Stadium von T1a oder T1b).
23. Schwangere oder stillende Frauen