VITAL-IMPACT: Förbättring av kardiometabolisk hälsa hos svarta individer genom terapeutisk förstärkning av cyklisk guanosinmonofosfatsignalväg (VITAL-IMPACT)

Överviktiga svarta individer har en högre förekomst av insulinresistens, vilket är kopplat till en förhöjd risk för kardiometabola sjukdomar och hjärt-kärlsjukdomar. Orsakerna bakom den ökade insulinresistensen i denna grupp är inte helt klarlagda. Nyckeln till att reglera glukosmetabolismen och den övergripande energibalansen, den cykliska guanosinmonofosfat (cGMP)-vägen är avgörande för att upprätthålla kardiometabolisk hälsa. Forskning visar att både svart ras och fetma är associerade med minskade nivåer av uppströms regulatorer av cGMP-aktivitet, inklusive natriuretiska peptider (NP) och kväveoxid (NO). Denna minskade nivå av NPs och NO predisponerar svarta överviktiga individer för minskad cGMP-aktivitet, vilket potentiellt kan bidra till den högre förekomsten av kardiometabola sjukdomar som ses i denna population. Vericiguat, ett läkemedel som stimulerar det lösliga guanylatcyklaset, och därigenom förbättrar cGMP-aktiviteten oberoende av NO, presenterar ett nytt tillvägagångssätt för att förbättra kardiometabolisk hälsa hos dem som är mest utsatta på grund av låg cGMP-aktivitet. Den här studien antar att en direkt ökning av cGMP-nivåerna med vericiguat kommer att förbättra kardiometaboliska hälsoparametrar inklusive insulinkänslighet och energiförbrukning hos svarta överviktiga vuxna med insulinresistens. Vi planerar att genomföra en placebokontrollerad randomiserad studie riktad mot svarta överviktiga deltagare med insulinresistens för att undersöka om vericiguat kan (1) förbättra insulinkänsligheten och (2) öka energiförbrukningen i vila. För det första målet strävar vi efter att registrera 200 svarta överviktiga (BMI≥30 kg/m^2) individer med en HOMA-IR på ≥2,5, randomisera dem till antingen vericiguat 10 mg en gång dagligen eller placebo en gång dagligen i en dubbel- gardinuppställning i 12 veckor. Vi kommer att bedöma förbättringar av insulinkänslighet genom euglykemisk hyperinsulinemisk klämma och jämföra resultaten mellan vericiguat- och placebogrupperna efter 12 veckor. För det andra målet kommer vi att utvärdera förändringar i energiförbrukningen för vila och träning för båda grupperna under samma period. Ett explorativt mål kommer att undersöka förändringar i brun fettvävnadsvolym och aktivitet med användning av PET-MRI, såväl som UCP1-genuttryck i vit fettvävnad, i en undergrupp av 100 deltagare efter 12 veckors vericiguat-behandling. Detta kommer att ge insikter i de mekanismer genom vilka cGMP-förstärkning kan underlätta förbättringar av kardiometabolisk hälsa. Genom att fokusera på den direkta förbättringen av cGMP-aktivitet hos svarta överviktiga individer, föreslår denna studie en ny riktad terapeutisk strategi som syftar till att förbättra kardiometabolisk hälsa och ta itu med den ökande prevalensen av kardiometabolisk sjukdom i den svarta befolkningen.