VITAL-IMPACT: Forbedring af kardiometabolisk sundhed hos sorte personer gennem terapeutisk forstærkning af cyklisk guanosinmono-fosfatsignalvej (VITAL-IMPACT)

Overvægtige sorte personer har en højere forekomst af insulinresistens, hvilket er forbundet med en forhøjet risiko for kardiometaboliske sygdomme og hjerte-kar-sygdomme. Årsagerne bag den øgede insulinresistens i denne gruppe er ikke fuldt ud forstået. Nøglen til at regulere glukosemetabolismen og den overordnede energibalance, den cykliske guanosinmonofosfat (cGMP)-vej er afgørende for at opretholde kardiometabolisk sundhed. Forskning viser, at både sort race og fedme er forbundet med reducerede niveauer af opstrøms regulatorer af cGMP-aktivitet, herunder natriuretiske peptider (NP'er) og nitrogenoxid (NO). Dette reducerede niveau af NP'er og NO disponerer sorte overvægtige individer for nedsat cGMP-aktivitet, hvilket potentielt bidrager til den højere forekomst af kardiometaboliske sygdomme set i denne population. Vericiguat, et lægemiddel, der stimulerer den opløselige guanylatcyclase og derved øger cGMP-aktivitet uafhængigt af NO, præsenterer en ny tilgang til at forbedre kardiometabolisk sundhed hos dem, der er mest udsatte på grund af lav cGMP-aktivitet. Denne undersøgelse antager, at direkte forøgelse af cGMP-niveauer med vericiguat vil forbedre kardiometaboliske sundhedsparametre, herunder insulinfølsomhed og energiforbrug hos sorte overvægtige voksne med insulinresistens. Vi planlægger at udføre et placebokontrolleret randomiseret forsøg rettet mod sorte overvægtige deltagere med insulinresistens for at undersøge, om vericiguat kan (1) forbedre insulinfølsomheden og (2) øge hvileenergiforbruget. For det første mål sigter vi mod at indskrive 200 sorte overvægtige (BMI≥30 kg/m^2) individer med en HOMA-IR på ≥2,5, ved at randomisere dem til enten vericiguat 10 mg én gang dagligt eller placebo én gang dagligt i en dobbelt- blind opsætning i 12 uger. Vi vil vurdere forbedringer i insulinfølsomhed gennem euglykæmisk hyperinsulinemisk klemme og sammenligne resultaterne mellem vericiguat- og placebogrupperne efter 12 uger. For det andet formål vil vi evaluere ændringer i hvile- og træningsenergiforbrug på tværs af begge grupper i samme periode. Et eksplorativt mål vil undersøge ændringer i brunt fedtvævsvolumen og aktivitet ved hjælp af PET-MRI, samt UCP1-genekspression i hvidt fedtvæv, i en undergruppe af 100 deltagere efter 12 ugers vericiguat-behandling. Dette vil give indsigt i de mekanismer, hvorved cGMP-forøgelse kan lette forbedringer i kardiometabolisk sundhed. Ved at fokusere på den direkte forbedring af cGMP-aktivitet hos sorte overvægtige individer, foreslår denne undersøgelse en ny målrettet terapeutisk strategi, der sigter på at forbedre kardiometabolisk sundhed og adressere den stigende forekomst af kardiometabolisk sygdom i den sorte befolkning.