- ICH GCP
- Amerikanska kliniska prövningsregistret
- Klinisk prövning NCT06334666
Effekten av stegräknaremotiverad fysisk aktivitet för hantering av patienter med MASLD.
Effekten av stegräknaremotiverad fysisk aktivitet för hantering av patienter med metabolisk associerad steatotisk leversjukdom: en randomiserad kontrollerad studie
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Resultaten av hälsoundersökningen av den thailändska befolkningen genom fysiska undersökningar år 2022 fann att bland thailändare i åldern 18 år och äldre var förekomsten av fetma (BMI ≥25 kg/m2) 44,9 % (40,3 % hos män och 49,2 % hos kvinnor), vilket har ökat markant under de senaste decennierna. Detta tillstånd är en betydande faktor som bidrar till den ökande förekomsten av icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD) bland den thailändska befolkningen. NAFLD hänvisar till fettleversjukdom hos individer som konsumerar alkohol i mängder mindre än 140 gram per vecka för kvinnor eller mindre än 210 gram per vecka för män. De med kliniska drag av metabolisk dysfunktion har nyligen definierats som att de har metabolisk associerad steatotisk leversjukdom (MASLD).
I denna undersökning av 18 588 individer var prevalensen av NAFLD 19,7 %, med 20,9 % hos män och 18,6 % hos kvinnor. Det var särskilt högre, 43,5 % hos personer med bukfetma (metaboliskt syndrom) och 35,6 % hos personer med diabetes. Faktorer som ålder, kön, fysisk aktivitet, rökning och metaboliska egenskaper som övervikt eller fetma, bukfetma, höga triglyceridnivåer, diabetes, högt blodtryck och låga HDL-kolesterolnivåer är signifikant associerade med NAFLD.
MASLD, en typ av fettleversjukdom, är direkt associerad med insulinresistens, en viktig riskfaktor för hjärt-kärlsjukdomar. Nuvarande behandlingsriktlinjer för MASLD har tydliga bevis för att viktminskning genom kostkontroll och lämplig fysisk aktivitet eller träning kan minska fettansamling i levern, inflammation och fibros. Viktigt är att det också förbättrar olika metaboliska parametrar som blodsocker och lipidnivåer, såväl som insulinets effektivitet.
Etiologin för MASLD är relaterad till beteende- och miljöfaktorer, såsom kaloririka dieter i kombination med låg fysisk aktivitet och stillasittande livsstil. Dessa faktorer främjar insulinresistens, stimulerar lipolys och förflyttning av fria fettsyror till olika organ, inklusive levern. Detta leder till fettackumulering i levern, insulinresistent levervävnad, onormala β-oxidationsprocesser, oxidativ stress, leverinflammation, ökad aktivering av stellatceller och efterföljande fibros, vilket så småningom ökar risken för levercirros och hepatocellulärt karcinom.
Genetiska polymorfismer spelar en betydande roll i MASLD-patogenes, med singelnukleotidpolymorfismer (SNP) i patatinliknande fosfolipasdomänen som innehåller-3-genen, särskilt rs738409-varianten, som är starkt associerad med fettackumulering och fibros i levern.
Vidare fann en systematisk genomgång och analys av data från 12 studier som involverade 111 309 individer att antalet steg per dag, särskilt 8 800 steg per dag, var associerat med en signifikant minskning av risken för total dödlighet och hjärt-kärlsjukdomar (CVD). Dessutom var ökad fysisk aktivitet associerad med en minskad risk för kronisk leversjukdom totalt sett och NAFLD specifikt. Att öka fysisk aktivitet med 2 500 steg per dag var förknippat med en 38% minskning av kronisk leversjukdom och en 47% minskning av NAFLD, oavsett fetmastatus.
Denna forskning syftar till att genomföra en randomiserad studie för att ge råd till MASLD-patienter att ändra sin kost och använda stegräknare för att uppmuntra förändringar i fysisk aktivitet, med ett mål att uppnå minst 8 800 steg per dag, jämfört med MASLD-patienter som bara får kostråd och bär stegräknare för att registrera dagliga steg under en 24-veckorsperiod.
Studietyp
Inskrivning (Beräknad)
Fas
- Inte tillämpbar
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
Bangkok
-
Bangkoknoi, Bangkok, Thailand, 10700
- Faculty of Medicine Siriraj Hospital
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
- Vuxen
- Äldre vuxen
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Deltagarna måste diagnostiseras med MASLD enligt de diagnostiska kriterierna i A multi-society Delphi consensus statement on new fatty lever disease nomenclature 2023, med bevis för leversteatos och alkoholkonsumtion på mindre än 140 gram per vecka för kvinnor eller mindre än 210 gram per vecka för män, tillsammans med minst en av de kliniska egenskaperna hos metabolt syndrom.
- Deltagare måste vara minst 18 år vid tidpunkten för anmälan.
- Patienter måste samtycka till blodprov för identifiering av patatinliknande fosfolipasdomän som innehåller-3-genpolymorfism.
Exklusions kriterier:
- Individer som ägnar sig åt regelbunden träning i minst 20 minuter per dag, minst 3 dagar i veckan.
- Individer som har regelbunden fysisk aktivitet med att gå över 3000 steg per dag innan de deltog i studien.
- Individer som diagnostiserats med andra kroniska leversjukdomar som hepatit B eller C, autoimmun hepatit, Wilsons sjukdom, levercancer, hemokromatos, levercirros eller andra.
- Individer som diagnostiserats med sjukdomar som kan påverka alkoholfri fettleversjukdom, såsom HIV, olika kroniska inflammatoriska sjukdomar eller bindvävssjukdomar.
- Individer som tar mediciner som är kända för att främja fettleversjukdom, inklusive amiodaron, steroider, metotrexat, hormonella mediciner eller immunsuppressiva medel.
- Individer som tidigare har tagit mediciner som är kända för att påverka fettleversjukdom, inklusive vitamin E, pioglitazon, glukagonliknande peptid-1-agonister, SGLT2-hämmare.
- Deltagare som avser att gå med i viktminskningsprogram eller genomgå bariatrisk kirurgi för behandling av fetma.
- Individer med cirros.
- Individer som diagnostiserats med levercancer.
- Individer med allvarliga kroniska sjukdomar som fortfarande uppvisar symtom under fysisk aktivitet som kan förvärra sjukdomen, såsom kranskärlssjukdom, kronisk obstruktiv lungsjukdom eller svår artros.
- Patienter med kontraindikationer för att genomgå MR-undersökningar, såsom klaustrofobi eller som har kroppsimplantat eller material som är oförenliga med MR-skanning.
- Kvinnor som är gravida.
- Individer som inte lämnar formellt samtycke till att delta i forskningsprojektet.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Enda
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Active Comparator: Uppmuntra att använda stegräknare.
MASLD-patient som fick stegräknareregistrering och uppmuntrades att använda aktivt.
|
MASLD-patienten använde stegräknare aktivt med uppmuntran av vårdgivare eller utredare
|
|
Inget ingripande: Placebo komparator: Avråda från att använda stegräknare grupp
MASLD-patient som fick stegräknareinspelning men utan uppmuntran att använda.
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Att jämföra förändringarna i leverfettsackumulering bedömd med MRI-PDFF mellan MASLD-patientgruppen som bär stegräknare för att främja fysisk aktivitet, jämfört med MASLD-patientgruppen med normalt dagligt gångbeteende.
Tidsram: 24 veckor
|
Att jämföra förändringarna i leverfettsackumulering bedömd med magnetisk resonanstomografi protondensitetsfettfraktion (MRI-PDFF) mellan MASLD-patientgruppen som bär stegräknare för att främja uppnåendet av minst 8 800 steg per dag, jämfört med MASLD-patientgruppen med normal daglig gång beteende, tillsammans med kostanpassningar.
|
24 veckor
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Att jämföra förändringar i metabola parametrar mellan MASLD-patientgruppen som bär stegräknare för att främja fysisk aktivitet, jämfört med MASLD-patientgruppen med normalt dagligt gångbeteende, tillsammans med kostjusteringar.
Tidsram: 24 veckor
|
För att jämföra förändringar i olika metabola parametrar (t.ex.
vikt i kilogram, längd i meter, blodsockernivåer såsom FBS i milligram per deciliter eller HbA1C i procent, och blodlipidprofiler såsom total kolesteral i milligram per deciliter) mellan MASLD-patientgruppen som bär stegräknare för att främja uppnåendet av minst 8 800 steg per dag, jämfört med MASLD-patientgruppen med normalt dagligt gångbeteende, tillsammans med kostjusteringar.
|
24 veckor
|
|
Att studera effekterna av gener på förändringar i leverfettsackumulering mellan MASLD-patientgruppen som bär stegräknare för att främja fysisk aktivitet, jämfört med MASLD-patientgruppen med normalt dagligt gångbeteende.
Tidsram: 24 veckor
|
Att studera effekten av den patatinliknande fosfolipasdomänen innehållande-3 rs738409 G-alleler på förändringar i leverfettansamling bedömd med MRI-PDFF mellan MASLD-patientgruppen som bär stegräknare för att främja uppnåendet av minst 8 800 steg per dag, jämfört med MASLD-patientgruppen med normalt dagligt gångbeteende, tillsammans med kostjusteringar.
|
24 veckor
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Utredare
- Huvudutredare: Division of Gastroenterology, Siriraj Hospital, Siriraj Hospital
- Huvudutredare: Phunchai Charatcharoenwitthaya, MD, Siriraj Hospital
Publikationer och användbara länkar
Allmänna publikationer
- Karlas T, Petroff D, Sasso M, Fan JG, Mi YQ, de Ledinghen V, Kumar M, Lupsor-Platon M, Han KH, Cardoso AC, Ferraioli G, Chan WK, Wong VW, Myers RP, Chayama K, Friedrich-Rust M, Beaugrand M, Shen F, Hiriart JB, Sarin SK, Badea R, Jung KS, Marcellin P, Filice C, Mahadeva S, Wong GL, Crotty P, Masaki K, Bojunga J, Bedossa P, Keim V, Wiegand J. Individual patient data meta-analysis of controlled attenuation parameter (CAP) technology for assessing steatosis. J Hepatol. 2017 May;66(5):1022-1030. doi: 10.1016/j.jhep.2016.12.022. Epub 2016 Dec 28.
- Hernaez R, Lazo M, Bonekamp S, Kamel I, Brancati FL, Guallar E, Clark JM. Diagnostic accuracy and reliability of ultrasonography for the detection of fatty liver: a meta-analysis. Hepatology. 2011 Sep 2;54(3):1082-1090. doi: 10.1002/hep.24452.
- Rinella ME, Neuschwander-Tetri BA, Siddiqui MS, Abdelmalek MF, Caldwell S, Barb D, Kleiner DE, Loomba R. AASLD Practice Guidance on the clinical assessment and management of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2023 May 1;77(5):1797-1835. doi: 10.1097/HEP.0000000000000323. Epub 2023 Mar 17. No abstract available.
- Romero-Gomez M, Zelber-Sagi S, Trenell M. Treatment of NAFLD with diet, physical activity and exercise. J Hepatol. 2017 Oct;67(4):829-846. doi: 10.1016/j.jhep.2017.05.016. Epub 2017 May 23.
- Younossi ZM, Koenig AB, Abdelatif D, Fazel Y, Henry L, Wymer M. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology. 2016 Jul;64(1):73-84. doi: 10.1002/hep.28431. Epub 2016 Feb 22.
- Ekstedt M, Nasr P, Kechagias S. Natural History of NAFLD/NASH. Curr Hepatol Rep. 2017;16(4):391-397. doi: 10.1007/s11901-017-0378-2. Epub 2017 Nov 13.
- Engin A. The Definition and Prevalence of Obesity and Metabolic Syndrome. Adv Exp Med Biol. 2017;960:1-17. doi: 10.1007/978-3-319-48382-5_1.
- Goodpaster BH, Katsiaras A, Kelley DE. Enhanced fat oxidation through physical activity is associated with improvements in insulin sensitivity in obesity. Diabetes. 2003 Sep;52(9):2191-7. doi: 10.2337/diabetes.52.9.2191.
- Jeon CY, Lokken RP, Hu FB, van Dam RM. Physical activity of moderate intensity and risk of type 2 diabetes: a systematic review. Diabetes Care. 2007 Mar;30(3):744-52. doi: 10.2337/dc06-1842.
- White T, Westgate K, Wareham NJ, Brage S. Estimation of Physical Activity Energy Expenditure during Free-Living from Wrist Accelerometry in UK Adults. PLoS One. 2016 Dec 9;11(12):e0167472. doi: 10.1371/journal.pone.0167472. eCollection 2016.
- LaMonte MJ, Lewis CE, Buchner DM, Evenson KR, Rillamas-Sun E, Di C, Lee IM, Bellettiere J, Stefanick ML, Eaton CB, Howard BV, Bird C, LaCroix AZ. Both Light Intensity and Moderate-to-Vigorous Physical Activity Measured by Accelerometry Are Favorably Associated With Cardiometabolic Risk Factors in Older Women: The Objective Physical Activity and Cardiovascular Health (OPACH) Study. J Am Heart Assoc. 2017 Oct 17;6(10):e007064. doi: 10.1161/JAHA.117.007064.
- Kim D, Murag S, Cholankeril G, Cheung A, Harrison SA, Younossi ZM, Ahmed A. Physical Activity, Measured Objectively, Is Associated With Lower Mortality in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2021 Jun;19(6):1240-1247.e5. doi: 10.1016/j.cgh.2020.07.023. Epub 2020 Jul 16.
- Bird SR, Hawley JA. Update on the effects of physical activity on insulin sensitivity in humans. BMJ Open Sport Exerc Med. 2017 Mar 1;2(1):e000143. doi: 10.1136/bmjsem-2016-000143. eCollection 2016.
- Kwak MS, Kim D, Chung GE, Kim W, Kim JS. The preventive effect of sustained physical activity on incident nonalcoholic fatty liver disease. Liver Int. 2017 Jun;37(6):919-926. doi: 10.1111/liv.13332. Epub 2016 Dec 24.
- Kistler KD, Brunt EM, Clark JM, Diehl AM, Sallis JF, Schwimmer JB; NASH CRN Research Group. Physical activity recommendations, exercise intensity, and histological severity of nonalcoholic fatty liver disease. Am J Gastroenterol. 2011 Mar;106(3):460-8; quiz 469. doi: 10.1038/ajg.2010.488. Epub 2011 Jan 4.
- Asada F, Nomura T, Hosui A, Kubota M. Influence of increased physical activity without body weight loss on hepatic inflammation in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Environ Health Prev Med. 2020 Jun 10;25(1):18. doi: 10.1186/s12199-020-00857-6.
- Stine JG, Munaganuru N, Barnard A, Wang JL, Kaulback K, Argo CK, Singh S, Fowler KJ, Sirlin CB, Loomba R. Change in MRI-PDFF and Histologic Response in Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2021 Nov;19(11):2274-2283.e5. doi: 10.1016/j.cgh.2020.08.061. Epub 2020 Aug 31.
- Shen J, Wong GL, Chan HL, Chan RS, Chan HY, Chu WC, Cheung BH, Yeung DK, Li LS, Sea MM, Woo J, Wong VW. PNPLA3 gene polymorphism and response to lifestyle modification in patients with nonalcoholic fatty liver disease. J Gastroenterol Hepatol. 2015 Jan;30(1):139-46. doi: 10.1111/jgh.12656.
- Koutoukidis DA, Koshiaris C, Henry JA, Noreik M, Morris E, Manoharan I, Tudor K, Bodenham E, Dunnigan A, Jebb SA, Aveyard P. The effect of the magnitude of weight loss on non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis. Metabolism. 2021 Feb;115:154455. doi: 10.1016/j.metabol.2020.154455. Epub 2020 Nov 29.
- Hallsworth K, Thoma C, Moore S, Ploetz T, Anstee QM, Taylor R, Day CP, Trenell MI. Non-alcoholic fatty liver disease is associated with higher levels of objectively measured sedentary behaviour and lower levels of physical activity than matched healthy controls. Frontline Gastroenterol. 2015 Jan;6(1):44-51. doi: 10.1136/flgastro-2014-100432. Epub 2014 Jun 30.
- Koolhaas CM, van Rooij FJ, Cepeda M, Tiemeier H, Franco OH, Schoufour JD. Physical activity derived from questionnaires and wrist-worn accelerometers: comparability and the role of demographic, lifestyle, and health factors among a population-based sample of older adults. Clin Epidemiol. 2017 Dec 18;10:1-16. doi: 10.2147/CLEP.S147613. eCollection 2018.
- Gerber L, Otgonsuren M, Mishra A, Escheik C, Birerdinc A, Stepanova M, Younossi ZM. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is associated with low level of physical activity: a population-based study. Aliment Pharmacol Ther. 2012 Oct;36(8):772-81. doi: 10.1111/apt.12038. Epub 2012 Sep 8.
- Joo JH, Kim HJ, Park EC, Jang SI. Association between sitting time and non-alcoholic fatty live disease in South Korean population: a cross-sectional study. Lipids Health Dis. 2020 Sep 23;19(1):212. doi: 10.1186/s12944-020-01385-6.
- St George A, Bauman A, Johnston A, Farrell G, Chey T, George J. Independent effects of physical activity in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2009 Jul;50(1):68-76. doi: 10.1002/hep.22940.
- Zelber-Sagi S, Nitzan-Kaluski D, Goldsmith R, Webb M, Zvibel I, Goldiner I, Blendis L, Halpern Z, Oren R. Role of leisure-time physical activity in nonalcoholic fatty liver disease: a population-based study. Hepatology. 2008 Dec;48(6):1791-8. doi: 10.1002/hep.22525.
- Mansour-Ghanaei R, Mansour-Ghanaei F, Naghipour M, Joukar F. The Lifestyle Characteristics in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease in the PERSIAN Guilan Cohort Study. Open Access Maced J Med Sci. 2019 Sep 14;7(19):3313-3318. doi: 10.3889/oamjms.2019.647. eCollection 2019 Oct 15.
- Maximos M, Bril F, Portillo Sanchez P, Lomonaco R, Orsak B, Biernacki D, Suman A, Weber M, Cusi K. The role of liver fat and insulin resistance as determinants of plasma aminotransferase elevation in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2015 Jan;61(1):153-60. doi: 10.1002/hep.27395. Epub 2014 Nov 25.
- Anstee QM, Day CP. The Genetics of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Spotlight on PNPLA3 and TM6SF2. Semin Liver Dis. 2015 Aug;35(3):270-90. doi: 10.1055/s-0035-1562947. Epub 2015 Sep 17.
- Krawczyk M, Rau M, Schattenberg JM, Bantel H, Pathil A, Demir M, Kluwe J, Boettler T, Lammert F, Geier A; NAFLD Clinical Study Group. Combined effects of the PNPLA3 rs738409, TM6SF2 rs58542926, and MBOAT7 rs641738 variants on NAFLD severity: a multicenter biopsy-based study. J Lipid Res. 2017 Jan;58(1):247-255. doi: 10.1194/jlr.P067454. Epub 2016 Nov 11.
- Akuta N, Kawamura Y, Arase Y, Suzuki F, Sezaki H, Hosaka T, Kobayashi M, Kobayashi M, Saitoh S, Suzuki Y, Ikeda K, Kumada H. Relationships between Genetic Variations of PNPLA3, TM6SF2 and Histological Features of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Japan. Gut Liver. 2016 May 23;10(3):437-45. doi: 10.5009/gnl15163.
- Romeo S, Kozlitina J, Xing C, Pertsemlidis A, Cox D, Pennacchio LA, Boerwinkle E, Cohen JC, Hobbs HH. Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease. Nat Genet. 2008 Dec;40(12):1461-5. doi: 10.1038/ng.257. Epub 2008 Sep 25.
- Trepo E, Romeo S, Zucman-Rossi J, Nahon P. PNPLA3 gene in liver diseases. J Hepatol. 2016 Aug;65(2):399-412. doi: 10.1016/j.jhep.2016.03.011. Epub 2016 Mar 30.
- Boeckmans J, Gatzios A, Schattenberg JM, Koek GH, Rodrigues RM, Vanhaecke T. PNPLA3 I148M and response to treatment for hepatic steatosis: A systematic review. Liver Int. 2023 May;43(5):975-988. doi: 10.1111/liv.15533. Epub 2023 Feb 16.
- Stens NA, Bakker EA, Manas A, Buffart LM, Ortega FB, Lee DC, Thompson PD, Thijssen DHJ, Eijsvogels TMH. Relationship of Daily Step Counts to All-Cause Mortality and Cardiovascular Events. J Am Coll Cardiol. 2023 Oct 10;82(15):1483-1494. doi: 10.1016/j.jacc.2023.07.029. Epub 2023 Sep 6.
- Schneider CV, Zandvakili I, Thaiss CA, Schneider KM. Physical activity is associated with reduced risk of liver disease in the prospective UK Biobank cohort. JHEP Rep. 2021 Mar 2;3(3):100263. doi: 10.1016/j.jhepr.2021.100263. eCollection 2021 Jun.
- Saint-Maurice PF, Troiano RP, Berrigan D, Kraus WE, Matthews CE. Volume of Light Versus Moderate-to-Vigorous Physical Activity: Similar Benefits for All-Cause Mortality? J Am Heart Assoc. 2018 Apr 2;7(7):e008815. doi: 10.1161/JAHA.118.008815.
- Sheka AC, Adeyi O, Thompson J, Hameed B, Crawford PA, Ikramuddin S. Nonalcoholic Steatohepatitis: A Review. JAMA. 2020 Mar 24;323(12):1175-1183. doi: 10.1001/jama.2020.2298.
- European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis - 2021 update. J Hepatol. 2021 Sep;75(3):659-689. doi: 10.1016/j.jhep.2021.05.025. Epub 2021 Jun 21.
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Beräknad)
Avslutad studie (Beräknad)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- SI 172/2024
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .