Karakterisering av DupEx2 Duchenne muskeldystrofi (DMDDup2)

Att karakterisera den kliniska fenotypen och möjliga prediktiva/prognostiska faktorer hos patienter med Duchennes muskeldystrofi (DMD) på grund av duplicering av exon 2 (Dup2). Specifikt syftar vi till 1) att beskriva utvecklingen av motorisk, andnings- och hjärtfunktion; 2) att fråga om det fenotypiska spektrumet för Dup2 är mildare än klassisk DMD, 3) att utföra helgenomsekvensering (WGS) för att karakterisera DNA-brytpunkter för att korrelera med fenotypen; 4) att samla in material för framtida proteomiska/transkriptomiska studier.

Bakgrund/Rational DMD orsakas av mutationer i DMD-genen och beror i 11% av fallen på duplikationer. De mest lovande terapeutiska metoderna inkluderar mutationsspecifika terapier. Noterbart finns det ökande bevis för att specifika grupper av mutationer kan ligga bakom olika sjukdomsbanor jämfört med den "genomsnittliga" DMD-populationen. Det är därför obligatoriskt att ha mer information om genotyp-fenotyp-korrelationer och progressionsmönster relaterade till olika genotyper.

Dup2 är den vanligaste DMD-dupliceringen och den enda för vilken en AAV-medierad exonhoppningsstudie pågår. Trots att de flesta fallserier och databaser tillskriver Dup2 allvarlig fenotyp, visar våra preliminära fynd att dessa patienter tillsammans har en mildare progression av sjukdomen och i 1/3 av fallen en betydligt mildare fenotyp. Dessutom skulle våra försök att avslöja mekanismer som är involverade i att försvaga fenotypen motsäga hypotesen om alternativa spicing-transkript som tidigare beskrivits för DMD med deletion av exon 2.

Forskningsdesign och metoder Klinisk information om en kohort av 26 italienska Dup2-patienter kommer att samlas in. Skillnader i tid till förlust av ambulation jämfört med en DMD-kontrollgrupp kommer att uppnås. Slutligen kommer vi att hämta DNA för korrelativa WGS-studier.

Förväntad produktion Vi förväntar oss att Dup2-patienter uppvisar en mildare DMD-fenotyp, vilket kan förutsägas av genomiska studier.