Charakterystyka dystrofii mięśniowej Duchenne’a DupEx2 (DMDDup2)

Scharakteryzowanie fenotypu klinicznego i możliwych czynników predykcyjnych/prognostycznych u pacjentów z dystrofią mięśniową Duchenne'a (DMD) spowodowaną duplikacją eksonu 2 (Dup2). W szczególności naszym celem jest 1) opisanie postępu funkcji motorycznych, oddechowych i sercowych; 2) zbadanie, czy spektrum fenotypowe Dup2 jest łagodniejsze niż klasyczne DMD, 3) wykonanie sekwencjonowania całego genomu (WGS) w celu scharakteryzowania punktów przerwania DNA w celu korelacji z fenotypem; 4) zebranie materiału do przyszłych badań proteomicznych/transkryptomicznych.

Tło/uzasadnienie DMD jest spowodowana mutacjami w genie DMD iw 11% przypadków jest spowodowana duplikacjami. Najbardziej obiecujące podejścia terapeutyczne obejmują terapie specyficzne dla mutacji. Warto zauważyć, że istnieje coraz więcej dowodów na to, że określone grupy mutacji mogą leżeć u podstaw różnych trajektorii choroby w porównaniu z „przeciętną” populacją DMD. Dlatego obowiązkowe jest posiadanie większej ilości informacji na temat korelacji genotyp-fenotyp i wzorców progresji związanych z różnymi genotypami.

Dup2 jest najczęstszą duplikacją DMD i jedyną, dla której trwają badania nad pominięciem egzonów za pośrednictwem AAV. Pomimo tego, że większość serii przypadków i baz danych przypisuje Dup2 ciężkiemu fenotypowi, nasze wstępne ustalenia potwierdzają, że u tych pacjentów łącznie postęp choroby jest łagodniejszy, a w 1/3 przypadków znacznie łagodniejszy fenotyp. Co więcej, nasze próby ujawnienia mechanizmu zaangażowanego w atenuowanie fenotypu podważyłyby hipotezę o alternatywnych transkryptach przyprawowych, jak opisano wcześniej dla DMD z delecją eksonu 2.

Projekt i metody badania Zostaną zebrane informacje kliniczne dotyczące kohorty 26 włoskich pacjentów z Dup2. Zostaną osiągnięte różnice w czasie do utraty możliwości chodzenia w porównaniu z grupą kontrolną DMD. Na koniec pobierzemy DNA do korelacyjnych badań WGS.

Oczekiwany wynik Oczekujemy, że pacjenci z Dup2 będą mieli łagodniejszy fenotyp DMD, co można przewidzieć na podstawie badań genomicznych.