A DupEx2 Duchenne-izomdystrophia jellemzése (DMDDup2)

A 2-es exon (Dup2) duplikációja miatti Duchenne-izomdystrophiában (DMD) szenvedő betegek klinikai fenotípusának és lehetséges prediktív/prognosztikai tényezőinek jellemzése. Célunk konkrétan 1) a motoros, légzési és szívfunkció progressziójának leírása; 2) megvizsgálni, hogy a Dup2 fenotípusos spektruma enyhébb-e, mint a klasszikus DMD-é; 3) teljes genom szekvenálás (WGS) elvégzése a DNS töréspontok jellemzésére, hogy korrelálhassanak a fenotípussal; 4) anyagok gyűjtése a jövőbeni proteomikai/transzkriptomikai vizsgálatokhoz.

Háttér/indoklás A DMD-t a DMD gén mutációi okozzák, és az esetek 11%-ában a duplikációk. A legígéretesebb terápiás megközelítések közé tartoznak a mutáció-specifikus terápiák. Nevezetesen, egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a mutációk bizonyos csoportjai az „átlagos” DMD-populációhoz képest eltérő betegségpályák hátterében állhatnak. Ezért kötelező több információval rendelkezni a genotípus-fenotípus összefüggésekről és a különböző genotípusokhoz kapcsolódó progressziós mintázatokról.

A Dup2 a leggyakoribb DMD-duplikáció, és az egyetlen, amelyre AAV-közvetített exonátugrási vizsgálat folyik. Annak ellenére, hogy a legtöbb esetsorozat és adatbázis a Dup2-t súlyos fenotípusnak tulajdonítja, előzetes megállapításaink azt mutatják, hogy ezeknél a betegeknél együttesen enyhébb a betegség progressziója, és az esetek 1/3-ában szignifikánsan enyhébb fenotípusú. Ezen túlmenően, a fenotípus gyengítésében szerepet játszó mechanizmus feltárására tett kísérleteink megcáfolnák az alternatív fűszerezési átiratok hipotézisét, amint azt korábban a DMD esetében leírtuk a 2. exon deléciójával.

Kutatási terv és módszerek Klinikai információkat gyűjtenek egy 26 olasz Dup2-betegből álló kohorszról. A mozgás elvesztéséig tartó időbeli különbségek a DMD-kontrollcsoporthoz viszonyítva érhetők el. Végül lekérjük a DNS-t a korrelatív WGS-vizsgálatokhoz.

Várható kimenet Arra számítunk, hogy a Dup2-betegek enyhébb DMD fenotípust mutatnak, amit genomikai vizsgálatok megjósolhatnak.