Charakterisierung der DupEx2-Duchenne-Muskeldystrophie (DMDDup2)

Charakterisierung des klinischen Phänotyps und möglicher prädiktiver/prognostischer Faktoren von Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) aufgrund einer Duplikation von Exon 2 (Dup2). Insbesondere zielen wir darauf ab, 1) den Verlauf der motorischen, respiratorischen und kardialen Funktion zu beschreiben; 2) um zu untersuchen, ob das phänotypische Spektrum von Dup2 milder ist als bei klassischer DMD, 3) um eine Sequenzierung des gesamten Genoms (WGS) durchzuführen, um DNA-Bruchpunkte zu charakterisieren, die mit dem Phänotyp korrelieren; 4) um Material für zukünftige proteomische/transkriptomische Studien zu sammeln.

Hintergrund/Begründung DMD wird durch Mutationen im DMD-Gen verursacht und ist in 11 % der Fälle auf Duplikationen zurückzuführen. Zu den vielversprechendsten Therapieansätzen zählen mutationsspezifische Therapien. Insbesondere gibt es immer mehr Hinweise darauf, dass bestimmte Mutationsgruppen im Vergleich zur „durchschnittlichen“ DMD-Population unterschiedlichen Krankheitsverläufen zugrunde liegen können. Daher ist es zwingend erforderlich, mehr Informationen über Genotyp-Phänotyp-Korrelationen und Progressionsmuster in Bezug auf verschiedene Genotypen zu haben.

Dup2 ist die häufigste DMD-Duplikation und die einzige, für die derzeit eine AAV-vermittelte Exon-Skipping-Studie durchgeführt wird. Obwohl die meisten Fallserien und Datenbanken Dup2 einem schweren Phänotyp zuschreiben, belegen unsere vorläufigen Ergebnisse, dass diese Patienten insgesamt einen milderen Krankheitsverlauf und in 1/3 der Fälle einen deutlich milderen Phänotyp aufweisen. Darüber hinaus würden unsere Versuche, den Mechanismus aufzudecken, der an der Abschwächung des Phänotyps beteiligt ist, die Hypothese alternativer Gewürztranskripte widerlegen, wie sie zuvor für DMD mit Deletion von Exon 2 beschrieben wurde.

Forschungsdesign und -methoden Klinische Informationen zu einer Kohorte von 26 italienischen Dup2-Patienten werden gesammelt. Es werden Unterschiede in der Zeit bis zum Verlust der Gehfähigkeit im Vergleich zu einer DMD-Kontrollgruppe erzielt. Schließlich werden wir DNA für korrelative WGS-Studien abrufen.

Erwartetes Ergebnis Wir gehen davon aus, dass Dup2-Patienten einen milderen DMD-Phänotyp aufweisen, was durch Genomstudien vorhergesagt werden könnte.