Caractérisation de la dystrophie musculaire de Duchenne DupEx2 (DMDDup2)

Caractériser le phénotype clinique et les éventuels facteurs prédictifs/pronostiques des patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) due à la duplication de l'exon 2 (Dup2). Plus précisément, nous visons 1) à décrire la progression de la fonction motrice, respiratoire et cardiaque ; 2) pour savoir si le spectre phénotypique de Dup2 est plus doux que celui de la DMD classique, 3) pour effectuer un séquençage du génome entier (WGS) pour caractériser les points de rupture de l'ADN à corréler avec le phénotype ; 4) collecter du matériel pour de futures études protéomiques/transcriptomiques.

Contexte/Justification La DMD est causée par des mutations du gène DMD et est due dans 11 % des cas à des duplications. Les approches thérapeutiques les plus prometteuses comprennent les thérapies spécifiques aux mutations. Il existe notamment de plus en plus de preuves selon lesquelles des groupes spécifiques de mutations peuvent être à l’origine de trajectoires de maladie différentes par rapport à la population « moyenne » de DMD. Il est donc obligatoire de disposer de plus d’informations sur les corrélations génotype-phénotype et les schémas de progression liés aux différents génotypes.

Dup2 est la duplication DMD la plus courante et la seule pour laquelle une étude sur le saut d'exon médié par l'AAV est en cours. Bien que la plupart des séries de cas et des bases de données attribuent Dup2 à un phénotype sévère, nos résultats préliminaires confirment que ces patients présentent collectivement une progression plus légère de la maladie et, dans 1/3 des cas, un phénotype significativement plus léger. De plus, nos tentatives pour révéler le mécanisme impliqué dans l'atténuation du phénotype réfuteraient l'hypothèse de transcriptions d'épices alternatives telles que décrites précédemment pour la DMD avec suppression de l'exon 2.

Conception et méthodes de recherche Des informations cliniques concernant une cohorte de 26 patients italiens Dup2 seront collectées. Des différences de temps avant la perte de marche par rapport à un groupe témoin DMD seront obtenues. Enfin, nous récupérerons l’ADN pour des études WGS corrélatives.

Résultats attendus Nous nous attendons à ce que les patients Dup2 présentent un phénotype DMD plus léger, ce qui pourrait être prédit par des études génomiques.