Caracterização da Distrofia Muscular DupEx2 Duchenne (DMDDup2)

Caracterizar o fenótipo clínico e possíveis fatores preditivos/prognósticos de pacientes com distrofia muscular de Duchenne (DMD) por duplicação do éxon 2 (Dup2). Especificamente, pretendemos 1) descrever a progressão da função motora, respiratória e cardíaca; 2) investigar se o espectro fenotípico de Dup2 é mais suave que o DMD clássico, 3) realizar sequenciamento do genoma completo (WGS) para caracterizar pontos de quebra de DNA para correlacionar com o fenótipo; 4) coletar material para futuros estudos proteômicos/transcriptômicos.

Antecedentes/Justificativa A DMD é causada por mutações no gene DMD e em 11% dos casos é devido a duplicações. As abordagens terapêuticas mais promissoras incluem terapias específicas para mutações. Notavelmente, há evidências crescentes de que grupos específicos de mutações podem estar subjacentes a diferentes trajetórias de doença em comparação com a população "média" de DMD. É, portanto, obrigatório ter mais informações sobre as correlações genótipo-fenótipo e os padrões de progressão relacionados aos diferentes genótipos.

Dup2 é a duplicação DMD mais comum e a única para a qual está em andamento um estudo de salto de exon mediado por AAV. Apesar da maioria das séries de casos e bancos de dados atribuírem Dup2 ao fenótipo grave, nossos achados preliminares sustentam que esses pacientes apresentam coletivamente uma progressão mais branda da doença e, em 1/3 dos casos, um fenótipo significativamente mais brando. Além disso, nossas tentativas de revelar o mecanismo envolvido na atenuação do fenótipo refutariam a hipótese de transcrições de especiarias alternativas, como descrito anteriormente para DMD com deleção do éxon 2.

Desenho e métodos de pesquisa Serão coletadas informações clínicas sobre uma coorte de 26 pacientes italianos Dup2. Serão alcançadas diferenças no tempo até a perda da deambulação em comparação com um grupo de controle de DMD. Finalmente, recuperaremos DNA para estudos correlativos de WGS.

Resultado antecipado Esperamos que os pacientes com Dup2 apresentem um fenótipo de DMD mais leve, que pode ser previsto por estudos genômicos.