Karakterisering van DupEx2 Duchenne spierdystrofie (DMDDup2)

Het karakteriseren van het klinische fenotype en mogelijke voorspellende/prognostische factoren van patiënten met Duchenne spierdystrofie (DMD) als gevolg van duplicatie van exon 2 (Dup2). Concreet willen we 1) de progressie van de motorische, ademhalings- en hartfunctie beschrijven; 2) om te onderzoeken of het fenotypische spectrum van Dup2 milder is dan klassieke DMD, 3) om hele genoomsequencing (WGS) uit te voeren om DNA-breekpunten te karakteriseren om te correleren met het fenotype; 4) om materiaal te verzamelen voor toekomstige proteomische/transcriptomische studies.

Achtergrond/reden DMD wordt veroorzaakt door mutaties in het DMD-gen en is in 11% van de gevallen te wijten aan duplicaties. De meest veelbelovende therapeutische benaderingen omvatten mutatiespecifieke therapieën. Er is met name steeds meer bewijs dat specifieke groepen mutaties ten grondslag kunnen liggen aan verschillende ziektetrajecten in vergelijking met de "gemiddelde" DMD-populatie. Het is dus verplicht om meer informatie te hebben over genotype-fenotype-correlaties en progressiepatronen gerelateerd aan verschillende genotypen.

Dup2 is de meest voorkomende DMD-duplicatie en de enige waarvoor een AAV-gemedieerde exon-skipping-studie gaande is. Ondanks dat de meeste casussen en databases Dup2 aan een ernstig fenotype toeschrijven, ondersteunen onze voorlopige bevindingen dat deze patiënten gezamenlijk een mildere progressie van de ziekte hebben en in 1/3 van de gevallen een significant milder fenotype. Bovendien zouden onze pogingen om mechanismen te onthullen die betrokken zijn bij het verzwakken van het fenotype de hypothese van alternatieve spice-transcripten zoals eerder beschreven voor DMD met deletie van exon 2 weerleggen.

Onderzoeksopzet en -methoden Klinische informatie over een cohort van 26 Italiaanse Dup2-patiënten zal worden verzameld. Er zullen verschillen in tijd tot verlies van loopvermogen worden bereikt vergeleken met een DMD-controlegroep. Ten slotte zullen we DNA ophalen voor correlatieve WGS-studies.

Verwachte output We verwachten dat Dup2-patiënten een milder DMD-fenotype vertonen, wat voorspeld zou kunnen worden door genomische studies.