Характеристика мышечной дистрофии Дюшенна DupEx2 (DMDDup2)

Охарактеризовать клинический фенотип и возможные прогностические факторы пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна (МДД) вследствие дупликации экзона 2 (Dup2). В частности, мы стремимся 1) описать прогрессирование двигательной, дыхательной и сердечной функций; 2) выяснить, является ли фенотипический спектр Dup2 мягче, чем у классического DMD, 3) выполнить полногеномное секвенирование (WGS), чтобы охарактеризовать точки разрыва ДНК, коррелирующие с фенотипом; 4) собрать материал для будущих протеомных/транскриптомных исследований.

Предыстория/Обоснование МДД вызвана мутациями в гене МДД и в 11% случаев обусловлена ​​дупликацией. Наиболее многообещающие терапевтические подходы включают мутационно-специфическую терапию. Примечательно, что появляется все больше свидетельств того, что определенные группы мутаций могут лежать в основе различных траекторий заболевания по сравнению со «средней» популяцией МДД. Таким образом, необходимо иметь больше информации о корреляциях генотип-фенотип и закономерностях прогрессирования, связанных с различными генотипами.

Dup2 является наиболее распространенной дупликацией МДД и единственной, для которой продолжается исследование пропуска экзона, опосредованного AAV. Несмотря на то, что большинство серий случаев и баз данных относят Dup2 к тяжелому фенотипу, наши предварительные результаты подтверждают, что у этих пациентов в совокупности наблюдается более легкое прогрессирование заболевания, а в 1/3 случаев - значительно более легкий фенотип. Более того, наши попытки выявить механизм, участвующий в ослаблении фенотипа, опровергнут гипотезу об альтернативных транскриптах спайсинга, описанных ранее для МДД с делецией экзона 2.

План и методы исследования. Будет собрана клиническая информация о когорте из 26 итальянских пациентов с Dup2. Будут достигнуты различия во времени до потери способности передвигаться по сравнению с контрольной группой с МДД. Наконец, мы получим ДНК для корреляционных исследований WGS.

Ожидаемые результаты Мы ожидаем, что пациенты с Dup2 будут иметь более мягкий фенотип МДД, что можно предсказать с помощью геномных исследований.