Caracterización de la distrofia muscular de Duchenne DupEx2 (DMDDup2)

Caracterizar el fenotipo clínico y posibles factores predictivos/pronósticos de pacientes con distrofia muscular de Duchenne (DMD) por duplicación del exón 2 (Dup2). Específicamente, nuestro objetivo es 1) describir la progresión de la función motora, respiratoria y cardíaca; 2) preguntar si el espectro fenotípico de Dup2 es más leve que el de la DMD clásica, 3) realizar la secuenciación del genoma completo (WGS) para caracterizar los puntos de ruptura del ADN y correlacionarlos con el fenotipo; 4) recopilar material para futuros estudios proteómicos/transcriptómicos.

Antecedentes/Justificación La DMD es causada por mutaciones en el gen DMD y en el 11% de los casos se debe a duplicaciones. Los enfoques terapéuticos más prometedores incluyen terapias específicas para mutaciones. En particular, cada vez hay más pruebas de que grupos específicos de mutaciones pueden ser la base de diferentes trayectorias de enfermedad en comparación con la población "promedio" de DMD. Por tanto, es obligatorio disponer de más información sobre las correlaciones genotipo-fenotipo y los patrones de progresión relacionados con los diferentes genotipos.

Dup2 es la duplicación de DMD más común y la única para la cual se está llevando a cabo un estudio de omisión de exones mediado por AAV. A pesar de que la mayoría de las series de casos y bases de datos atribuyen a Dup2 un fenotipo grave, nuestros hallazgos preliminares sostienen que estos pacientes tienen colectivamente una progresión más leve de la enfermedad y en 1/3 de los casos un fenotipo significativamente más leve. Además, nuestros intentos de revelar el mecanismo implicado en la atenuación del fenotipo refutarían la hipótesis de transcripciones de especias alternativas como se describió anteriormente para la DMD con eliminación del exón 2.

Diseño y métodos de la investigación Se recopilará información clínica sobre una cohorte de 26 pacientes italianos con Dup2. Se lograrán diferencias en el tiempo hasta la pérdida de la deambulación en comparación con un grupo de control de DMD. Finalmente, recuperaremos ADN para estudios WGS correlativos.

Resultados previstos Esperamos que los pacientes con Dup2 presenten un fenotipo de DMD más leve, que podría predecirse mediante estudios genómicos.