Karakterisering av DupEx2 Duchenne muskeldystrofi (DMDDup2)

Å karakterisere den kliniske fenotypen og mulige prediktive/prognostiske faktorer hos pasienter med Duchenne muskeldystrofi (DMD) på grunn av duplisering av ekson 2 (Dup2). Konkret tar vi sikte på 1) å beskrive progresjonen av motorisk, respiratorisk og hjertefunksjon; 2) å spørre om det fenotypiske spekteret til Dup2 er mildere enn klassisk DMD, 3) å utføre helgenomsekvensering (WGS) for å karakterisere DNA-bruddpunkter for å korrelere med fenotypen; 4) å samle inn materiale for fremtidige proteomiske/transkriptomiske studier.

Bakgrunn/Begrunnelse DMD er forårsaket av mutasjoner i DMD-genet og skyldes i 11 % av tilfellene duplikasjoner. De mest lovende terapeutiske tilnærmingene inkluderer mutasjonsspesifikke terapier. Spesielt er det økende bevis på at spesifikke grupper av mutasjoner kan ligge til grunn for forskjellige sykdomsbaner sammenlignet med den "gjennomsnittlige" DMD-populasjonen. Det er derfor obligatorisk å ha mer informasjon om genotype-fenotype-korrelasjoner og progresjonsmønstre knyttet til ulike genotyper.

Dup2 er den vanligste DMD-dupliseringen og den eneste som en AAV-mediert exon-hopping-studie pågår. Til tross for at de fleste kasusserier og databaser tilskriver Dup2 alvorlig fenotype, opprettholder våre foreløpige funn at disse pasientene samlet har en mildere progresjon av sykdommen og i 1/3 av tilfellene en betydelig mildere fenotype. Dessuten vil våre forsøk på å avsløre mekanismer som er involvert i å dempe fenotypen, motvirke hypotesen om alternative krydretranskripsjoner som tidligere beskrevet for DMD med sletting av ekson 2.

Forskningsdesign og metoder Klinisk informasjon om en kohort på 26 italienske Dup2-pasienter vil bli samlet inn. Forskjeller i tid til tap av ambulasjon sammenlignet med en DMD-kontrollgruppe vil bli oppnådd. Til slutt vil vi hente DNA for korrelative WGS-studier.

Forventet utgang Vi forventer at Dup2-pasienter har en mildere DMD-fenotype, som kan forutsies av genomiske studier.