Karakterisering af DupEx2 Duchenne muskeldystrofi (DMDDup2)

At karakterisere den kliniske fænotype og mulige prædiktive/prognostiske faktorer hos patienter med Duchenne muskeldystrofi (DMD) på grund af duplikering af exon 2 (Dup2). Specifikt sigter vi 1) at beskrive progressionen af ​​motorisk, respiratorisk og hjertefunktion; 2) at spørge, om det fænotypiske spektrum af Dup2 er mildere end klassisk DMD, 3) at udføre helgenomsekventering (WGS) for at karakterisere DNA-brudpunkter for at korrelere med fænotypen; 4) at indsamle materiale til fremtidige proteomiske/transkriptomiske undersøgelser.

Baggrund/Rationale DMD er forårsaget af mutationer i DMD-genet og skyldes i 11% af tilfældene duplikationer. De mest lovende terapeutiske tilgange omfatter mutationsspecifikke terapier. Navnlig er der stigende evidens for, at specifikke grupper af mutationer kan ligge til grund for forskellige sygdomsforløb sammenlignet med den "gennemsnitlige" DMD-population. Det er derfor obligatorisk at have mere information om genotype-fænotype-korrelationer og progressionsmønstre relateret til forskellige genotyper.

Dup2 er den mest almindelige DMD-duplikation og den eneste, hvor en AAV-medieret exon-overspringsundersøgelse er i gang. På trods af de fleste tilfældeserier og databaser tilskriver Dup2 en alvorlig fænotype, fastholder vores foreløbige resultater, at disse patienter tilsammen har en mildere progression af sygdommen og i 1/3 af tilfældene en signifikant mildere fænotype. Desuden ville vores forsøg på at afsløre mekanisme involveret i at dæmpe fænotypen modstride hypotesen om alternative krydrede transkripter som tidligere beskrevet for DMD med deletion af exon 2.

Forskningsdesign og metoder Der vil blive indsamlet klinisk information vedrørende en kohorte på 26 italienske Dup2-patienter. Forskelle i tid til tab af ambulation sammenlignet med en DMD kontrolgruppe vil blive opnået. Endelig vil vi hente DNA til korrelative WGS undersøgelser.

Forventet output Vi forventer, at Dup2-patienter præsenterer en mildere DMD-fænotype, som kan forudsiges af genomiske undersøgelser.