Caratterizzazione della distrofia muscolare di Duchenne DupEx2 (DMDDup2)

Caratterizzare il fenotipo clinico e i possibili fattori predittivi/prognostici dei pazienti con distrofia muscolare di Duchenne (DMD) dovuta alla duplicazione dell'esone 2 (Dup2). Nello specifico, miriamo a 1) descrivere la progressione della funzione motoria, respiratoria e cardiaca; 2) indagare se lo spettro fenotipico di Dup2 è più lieve della DMD classica, 3) eseguire il sequenziamento dell'intero genoma (WGS) per caratterizzare i breakpoint del DNA da correlare con il fenotipo; 4) raccogliere materiale per futuri studi di proteomica/trascrittomica.

Background/Motivazione La DMD è causata da mutazioni nel gene DMD e nell'11% dei casi è dovuta a duplicazioni. Gli approcci terapeutici più promettenti includono terapie specifiche per la mutazione. In particolare, vi è una crescente evidenza che specifici gruppi di mutazioni possano essere alla base di diverse traiettorie di malattia rispetto alla popolazione DMD “media”. È quindi obbligatorio disporre di maggiori informazioni sulle correlazioni genotipo-fenotipo e sui modelli di progressione relativi ai diversi genotipi.

Dup2 è la duplicazione DMD più comune e l'unica per la quale è in corso uno studio sullo skipping dell'esone mediato da AAV. Nonostante la maggior parte delle serie di casi e dei database attribuiscano Dup2 al fenotipo grave, i nostri risultati preliminari sostengono che questi pazienti hanno collettivamente una progressione più lieve della malattia e in 1/3 dei casi un fenotipo significativamente più lieve. Inoltre, i nostri tentativi di rivelare il meccanismo coinvolto nell'attenuazione del fenotipo confuterebbero l'ipotesi di trascrizioni speziate alternative come precedentemente descritto per la DMD con delezione dell'esone 2.

Disegno e metodi della ricerca Verranno raccolte informazioni cliniche riguardanti una coorte di 26 pazienti italiani con Dup2. Verranno ottenute differenze nel tempo alla perdita della deambulazione rispetto a un gruppo di controllo DMD. Infine, recupereremo il DNA per studi WGS correlati.

Risultati attesi Ci aspettiamo che i pazienti con Dup2 presentino un fenotipo DMD più lieve, che potrebbe essere previsto da studi genomici.