Försök för behandling av högrisk BC med två sekvenser av neoadjuvant kemoterapi med Pembrolizumab (KEYPARTNER)

Inklusionskriterier: Deltagare är berättigade att inkluderas i studien endast om alla följande kriterier gäller:

1. Var villig och kapabel att ge skriftligt informerat samtycke till rättegången. Försökspersonen kan också ge samtycke till framtida biomedicinsk forskning. Försökspersonen får dock delta i huvudförsöket utan att delta i Future Biomedical Research.
2. Var en kvinnlig eller manlig deltagare som är minst 18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke.
3. Har lokalt histologiskt bekräftad diagnos av invasivt bröstkarcinom som är klassificerat som TNBC, enligt definitionen i de senaste ASCO/CAP-riktlinjerna.
4. Har lokalt bekräftade tumörinfiltrerande lymfocyter (stromala) (sTILs) lika med eller över 10 %, enligt definitionen i de senaste internationella riktlinjerna för TIL Assessment in Breast Cancer.

5. Har tidigare obehandlad icke-metastaserande (M0) TNBC definierad som följande kombinerade primärtumör (T) och regional lymfkörtelstadion (N) enligt aktuella AJCC stadieindelningskriterier för bröstcancerstadiekriterier som bedömts av utredaren baserat på radiologiska och/eller kliniska bedömning:

   1. T1c, N1-N2
   2. T2, NO-N2
   3. T3, NO-N2
   4. T4a-d, N0-N2 Obs: bilaterala tumörer (dvs. synkrona cancerformer i båda brösten) och/eller multifokala (dvs. 2 separata lesioner i samma kvadrant)/multicentriska (dvs. 2 separata lesioner i olika kvadranter) tumörer är tillåtna, liksom inflammatorisk bröstcancer, och tumören med det mest avancerade T-stadiet bör användas för att bedöma lämpligheten. Om patienten har antingen bilateral eller multifokal/multicentrisk sjukdom, måste TNBC bekräftas i minst 2 lesioner/bröst/fokus. Utöver denna regel baseras omfattningen av tumörbiopsibekräftelse på bästa kliniska bedömning av lokala utredare.

6. Ge en kärnnålsbiopsi bestående av minst 3 separata tumörkärnor från den primära tumören vid screening till den utsedda centrala biobanken (eller ansvariga laboratorier) och är villig att tillhandahålla en andra biopsi i slutet av den första behandlingscykeln.

   Obs! Detaljerade instruktioner om provtagning, bearbetning, lagring och leverans till den centrala biobanken finns i Laboratory Manual.

7. Har Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1 utförd inom 10 dagar efter behandlingsstart.
8. Ha vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) på ≥50 % eller ≥ institutionens nedre normalgräns (LLN) som bedömts med ekokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) skanning utförd vid screening.
9. Ha adekvat organfunktion enligt definitionen i följande tabell (tabell 2). Prover måste tas inom 28 dagar innan studieinsatsen påbörjas.
10. Manliga deltagare:

En manlig deltagare måste gå med på att använda ett preventivmedel enligt beskrivningen i bilaga 3 till detta protokoll under behandlingsperioden och i minst 12 månader efter den sista dosen av cyklofosfamid eller 6 månader efter den senaste kemoterapin (beroende på vilket som inträffar senast) och avstå från att donera spermier under den här perioden.

Kvinnliga deltagare:

En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid (se bilaga 3), inte ammar och minst ett av följande villkor gäller:

a. Inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP) enligt definitionen i bilaga 3 ELLER b. En WOCBP som samtycker till att följa preventivmedelsvägledningen i bilaga 3 under behandlingsperioden och i minst 12 månader efter den sista dosen av cyklofosfamid eller 6 månader efter den senaste kemoterapin (beroende på vilket som inträffar sist).

-

Exklusions kriterier:

Deltagare utesluts från studien om något av följande kriterier gäller:

1. Har en historia av invasiv malignitet ≤5 år före undertecknandet av informerat samtycke, förutom för adekvat behandlad basalcells- eller skivepitelcancer eller in situ livmoderhalscancer.
2. Har tidigare fått kemoterapi, riktad terapi och strålbehandling under de senaste 12 månaderna.
3. Har tidigare fått behandling med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-medel eller med ett medel riktat mot en annan stimulerande eller ko-inhiberande T-cellsreceptor (t.ex. CTLA-4, OX- 40, CD137).

4. Deltar för närvarande i eller har deltagit i en interventionell klinisk prövning med en prövningssubstans eller enhet inom 4 veckor efter den första behandlingen i denna aktuella prövning.

   Obs: försökspersonen ska uteslutas om han/hon fått ett prövningsmedel med anticancer eller anti-proliferativ avsikt inom de senaste 12 månaderna.

5. Har fått ett levande vaccin eller levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Administrering av dödade vacciner är tillåten.
6. Har en diagnos av immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dos som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
7. Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling och är tillåten.
8. Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit/interstitiell lungsjukdom som krävde steroider eller har aktuell pneumonit/interstitiell lungsjukdom.

9. Har betydande hjärt-kärlsjukdomar, såsom:

   1. Anamnes på hjärtinfarkt, akut kranskärlssyndrom eller kranskärlsplastik/stenting/bypasstransplantation under de senaste 6 månaderna
   2. Kongestiv hjärtsvikt (CHF) New York Heart Association (NYHA) klass II-IV eller historia av CHF NYHA klass III eller IV
10. Har en känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV).
11. Har en känd historia av Hepatit B (definierad som Hepatit B ytantigen [HBsAg] reaktivt) eller känt aktivt Hepatit C-virus (definierat som HCV RNA [kvalitativ] detekteras).
12. Har en känd historia av aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
13. Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
14. Om operationen utfördes före screening, har ihållande biverkningar eller ofullständig sårläkning anses vara kliniskt relevant av den behandlande utredaren.
15. har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa deltagarens deltagande under hela studiens varaktighet, eller som inte ligger i deltagarens intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
16. Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
17. Är gravid eller ammar eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av studien, med början med screeningbesöket till minst 12 månader efter den sista dosen av cyklofosfamid eller 6 månader efter den senaste kemoterapin (beroende på vilket som inträffar senast).
18. Har genomgått en allogen vävnad/fast organtransplantation.
19. Försökspersoner utan rättskapacitet som inte kan förstå arten, omfattningen, betydelsen och konsekvenserna av denna kliniska prövning och samtycka