Ensaio para tratamento de CM de alto risco com duas sequências de quimioterapia neoadjuvante com pembrolizumabe (KEYPARTNER)

Critérios de inclusão: Os participantes são elegíveis para serem incluídos no estudo apenas se todos os critérios a seguir se aplicarem:

1. Esteja disposto e seja capaz de fornecer consentimento informado por escrito para o estudo. O sujeito também pode fornecer consentimento para futuras pesquisas biomédicas. No entanto, o sujeito pode participar do ensaio principal sem participar de Pesquisas Biomédicas Futuras.
2. Ser um participante do sexo feminino ou masculino que tenha pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
3. Ter diagnóstico localmente confirmado histologicamente de carcinoma invasivo da mama classificado como TNBC, conforme definido pelas diretrizes mais recentes da ASCO/CAP.
4. Possui linfócitos infiltrantes tumorais (estromais) (sTILs) localmente confirmados iguais ou superiores a 10%, conforme definido pelas mais recentes Diretrizes Internacionais sobre Avaliação de TIL em Câncer de Mama.

5. Ter TNBC não metastático (M0) não tratado anteriormente, definido como o seguinte estadiamento combinado de tumor primário (T) e linfonodo regional (N), de acordo com os critérios atuais de estadiamento da AJCC para critérios de estadiamento de câncer de mama, conforme avaliado pelo investigador com base em dados radiológicos e/ou clínicos avaliação:

   1. T1c, N1-N2
   2. T2, N0-N2
   3. T3, N0-N2
   4. T4a-d, N0-N2 Nota: tumores bilaterais (ou seja, cânceres síncronos em ambas as mamas) e/ou multifocais (ou seja, 2 lesões separadas no mesmo quadrante)/multicêntricos (ou seja, 2 lesões separadas em diferentes quadrantes) são permitidos tumores, bem como câncer de mama inflamatório, e o tumor com estágio T mais avançado deve ser usado para avaliar a elegibilidade. Se o sujeito tiver doença bilateral ou multifocal/multicêntrica, o TNBC precisa ser confirmado em pelo menos 2 lesões/mama/foco. Além desta regra, a extensão da confirmação da biópsia do tumor é baseada no melhor julgamento clínico dos investigadores locais.

6. Fornecer uma biópsia por agulha consistindo em pelo menos 3 núcleos tumorais separados do tumor primário na triagem para o biobanco central designado (ou laboratórios responsáveis) e está disposto a fornecer uma segunda biópsia no final do primeiro ciclo de tratamento.

   Nota: Instruções detalhadas sobre coleta, processamento, armazenamento e envio de amostras para o biobanco central são fornecidas no Manual do Laboratório.

7. Ter status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 realizado dentro de 10 dias após o início do tratamento.
8. Ter fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥50% ou ≥ limite inferior do normal da instituição (LLN), conforme avaliado por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição multigated (MUGA) realizada na triagem.
9. Ter função orgânica adequada conforme definido na tabela a seguir (Tabela 2). As amostras devem ser coletadas dentro de 28 dias antes do início da intervenção do estudo.
10. Participantes masculinos:

Um participante do sexo masculino deve concordar em usar um contraceptivo conforme detalhado no Apêndice 3 deste protocolo durante o período de tratamento e por pelo menos 12 meses após a última dose de ciclofosfamida ou 6 meses após a última quimioterapia (o que ocorrer por último) e abster-se de doar esperma durante este período.

Participantes femininas:

Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida (ver Apêndice 3), não estiver amamentando e se aplicar pelo menos uma das seguintes condições:

a. Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP), conforme definido no Apêndice 3 OU b. Um WOCBP que concorda em seguir as orientações contraceptivas do Apêndice 3 durante o período de tratamento e por pelo menos 12 meses após a última dose de ciclofosfamida ou 6 meses após a última quimioterapia (o que ocorrer por último).

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Critério de exclusão:

Os participantes serão excluídos do estudo se algum dos seguintes critérios se aplicar:

1. Tem histórico de malignidade invasiva ≤5 anos antes de assinar o consentimento informado, exceto para câncer de pele basocelular ou espinocelular tratado adequadamente ou câncer cervical in situ.
2. Recebeu quimioterapia anterior, terapia direcionada e radioterapia nos últimos 12 meses.
3. Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou com um agente direcionado a outro receptor de células T estimulador ou co-inibidor (por exemplo, CTLA-4, OX- 40, CD137).

4. Está atualmente participando ou participou de um ensaio clínico intervencionista com um composto ou dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose de tratamento neste ensaio atual.

   Nota: o sujeito deve ser excluído se recebeu um agente investigacional com intenção anticancerígena ou antiproliferativa nos últimos 12 meses.

5. Recebeu uma vacina viva ou vacina viva atenuada 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. A administração de vacinas mortas é permitida.
6. Tem diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia esteróide sistêmica crônica (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo.
7. Tem doença autoimune ativa que necessitou de tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides ou medicamentos imunossupressores). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
8. Tem histórico de pneumonite/doença pulmonar intersticial (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonite/doença pulmonar intersticial atual.

9. Tem doenças cardiovasculares significativas, como:

   1. História de infarto do miocárdio, síndrome coronariana aguda ou angioplastia coronariana/stent/cirurgia de revascularização miocárdica nos últimos 6 meses
   2. Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) Classe II-IV da New York Heart Association (NYHA) ou história de ICC classe III ou IV da NYHA
10. Tem histórico conhecido de infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).
11. Tem uma história conhecida de infecção por hepatite B (definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite C (definida como RNA do HCV [qualitativo] detectado).
12. Tem história conhecida de TB ativa (Bacillus Tuberculosis).
13. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
14. Se a cirurgia foi realizada antes da triagem, apresenta eventos adversos persistentes ou cicatrização incompleta da ferida considerada clinicamente relevante pelo investigador responsável pelo tratamento.
15. Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do participante durante toda a duração do estudo ou não ser do melhor interesse do participante participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
16. Conhece transtornos psiquiátricos ou de abuso de substâncias que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo.
17. Está grávida ou amamentando ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a consulta de triagem até pelo menos 12 meses após a última dose de ciclofosfamida ou 6 meses após a última quimioterapia (o que ocorrer por último).
18. Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.
19. Sujeitos sem capacidade legal que não sejam capazes de compreender a natureza, o escopo, o significado e as consequências deste ensaio clínico e de consentir