Intermittent Theta-burst-stimulering för allvarlig depression: en intensitetsresponsstudie

Introduktion:

Nyckelfrågor och kunskapsluckor Intermittent theta-burst-stimulering (iTBS), en speciell form av mönstrad repetitiv transkraniell magnetisk stimulering (rTMS) godkänd av U.S. Food and Drug Administration 2018, används ofta på många sjukhus världen över för behandling av allvarlig depressiv sjukdom störning (MDD). Till exempel vid Institutionen för psykiatri och psykoterapi, Medical University of Vienna, utför vi cirka fyra iTBS-behandlingar dagligen, vilket uppgår till cirka 1000 behandlingar per år. iTBS är säkert, effektivt även hos deprimerade patienter som är motståndskraftiga mot vanliga farmakologiska behandlingar, och har fördelen av ökad effektivitet jämfört med standard rTMS. Det godkända behandlingsprotokollet innebär en stimuleringsintensitet på 120 % av individens vilomotoriska tröskel (rMT), en intensitet som är förknippad med avsevärt sensoriskt obehag för patienter.

Tillämpningen av en stimuleringsintensitet på 120 % rMT är vanlig praxis på många psykiatriska TMS-kliniker och är baserad på forskning med konventionell rTMS som indikerar högre klinisk effekt med högre stimuleringsintensitet. Emellertid observeras neuroplastiska effekter av iTBS av den motoriska cortexen i allmänhet vid mycket lägre intensiteter. Forskare har observerat betydande excitatoriska effekter av iTBS när intensiteten är 80 % av det aktiva motoriska tröskelvärdet (aMT), vilket är ungefär 70 % av det reaktiva motoriska tröskelvärdet (rMT). Dessutom är antagandet att de neuromodulerande effekterna är större med ökande stimuleringsintensitet mycket omdiskuterat, och nyare forskning indikerar att ett linjärt dos-respons-förhållande för prefrontal iTBS är ogrundat. Ändå tros modulering av prefrontal excitabilitet ligga bakom den antidepressiva effekten av iTBS. Vi saknar fortfarande bevis för valet av 120% rMT som den optimala intensiteten och den förmodade överlägsenheten av högre stimuleringsstyrkor över lägre intensiteter är ännu inte undersökt. Detta är en kunskapslucka som har viktiga kliniska implikationer eftersom mer tolererbara behandlingar kan resultera i större följsamhet och därför i slutändan bättre resultat.

Här föreslår vi en randomiserad, multicenter, trippelarm, kontrollerad klinisk prövning för att jämföra effekten av en 4-veckors behandling av daglig iTBS vid 75% (iTBS75) och 120% (iTBS120) rMT jämfört med sken iTBS (SiTBS). Valet att jämföra SiTBS med iTBS75 och iTBS120 baseras på följande överväganden: SiTBS kommer att avslöja placebo-antidepressiva effekter och fungerar som ett kontrolltillstånd. iTBS75 väljs eftersom iTBS vid 80 % aMT visar signifikanta excitatoriska effekter av den motoriska cortexen och motsvarar ungefär 70 % rMT. Emellertid är avståndet från spolen till motorbarken i genomsnitt 12,7 mm medan avståndet till den dorsolaterala prefrontala cortex (DLPFC) är cirka 14,4 mm. Därför motsvarar en vilomotortröskel på 70 % vid motorbarken en avståndsjusterad rMT på cirka 75 % vid DLPFC. Slutligen väljs iTBS120 eftersom det är standardstimuleringsintensiteten i nuvarande iTBS-försök för depression.

Vår föreslagna studie kommer att belysa den potentiella antidepressiva effekten av iTBS-behandling vid en mycket lägre stimuleringsintensitet än den som för närvarande används av de flesta centra och godkänd i USA. Därför har vår studie en stor potential att bana väg för att etablera en behandlingsregim med ökad följsamhet och lägre uttagsnivåer.

Syfte och hypoteser som ska testas:

Denna randomiserade, multicenter, trippelarmade, kontrollerade kliniska studie syftar till att jämföra effekten av SiTBS med iTBS75 och iTBS120 efter fyra veckors dagliga behandlingar hos patienter med MDD. Vi antar att iTBS75 kommer att vara effektivare för att minska depressiva symtom jämfört med SiTBS och iTBS120. Mer specifikt, (1) antar vi att svarsfrekvensen, definierad som en minskning av Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) poäng till ≤50 % av baslinjevärdena efter behandling är signifikant högre för iTBS75, jämfört med skenstimulering och iTBS120 (primär hypotes). I en sekundär analys kommer vi att testa hypotesen att (2) graden av remission, definierad som en slutlig MADRS-poäng på ≤8, under loppet av fyra veckors behandling är signifikant högre för iTBS75, jämfört med de andra två armarna. På liknande sätt antar vi att ökningen av (3) subjektivt humör och (4) lycka, bedömd med PHQ-9 respektive SHS, är signifikant högre för iTBS75, jämfört med de andra två armarna. Slutligen antar vi att (5) iTBS75 är mer tolerabel än iTBS120, vilket indikeras av en lägre rapporterad smärtkänsla under iTBS75 jämfört med iTBS120.