Intermitterende Theta-burst-stimulering for alvorlig depresjon: en intensitetsresponsstudie

Introduksjon:

Sentrale spørsmål og kunnskapshull Intermittent theta-burst stimulation (iTBS), en spesiell form for mønstret repeterende transkraniell magnetisk stimulering (rTMS) godkjent av U.S. Food and Drug Administration i 2018, brukes ofte på mange sykehus over hele verden for behandling av alvorlig depressiv sykdom. lidelse (MDD). For eksempel, ved Institutt for psykiatri og psykoterapi, Medical University of Vienna, utfører vi ca. fire iTBS-behandlinger daglig, noe som utgjør ca. 1000 behandlinger i året. iTBS er trygt, effektivt selv hos deprimerte pasienter som er motstandsdyktige mot standard farmakologiske behandlinger, og har fordelen av økt effektivitet fremfor standard rTMS. Den godkjente behandlingsprotokollen innebærer en stimuleringsintensitet på 120 % av individets hvilemotoriske terskel (rMT), en intensitet assosiert med betydelig sensorisk ubehag for pasienter.

Anvendelsen av en stimuleringsintensitet på 120 % rMT er vanlig praksis i mange psykiatriske TMS-klinikker, og er basert på forskning med konvensjonell rTMS som indikerer høyere klinisk effekt med høyere stimuleringsintensitet. Imidlertid observeres nevroplastiske effekter av iTBS av den motoriske cortex generelt ved mye lavere intensiteter. Forskere har observert betydelige eksitatoriske effekter av iTBS når intensiteten er 80 % av aktiv motorterskel (aMT), som er omtrent 70 % av reaktiv motorterskel (rMT). Dessuten er antakelsen om at de nevromodulerende effektene er større med økende stimuleringsintensitet sterkt omdiskutert, og nyere forskning indikerer at et lineært dose-responsforhold for prefrontal iTBS er ubegrunnet. Likevel antas modulering av prefrontal eksitabilitet å ligge til grunn for den antidepressive effekten av iTBS. Vi mangler fortsatt bevis for valget av 120% rMT som den optimale intensiteten og den antatte overlegenheten til høyere stimuleringsstyrker over lavere intensiteter er ennå ikke undersøkt. Dette er et kunnskapsgap som har viktige kliniske implikasjoner fordi mer tolerable behandlinger kan resultere i større etterlevelse, og derfor til slutt bedre resultater.

Her foreslår vi en randomisert, multisenter, trippelarm, kontrollert klinisk studie for å sammenligne effekten av en 4-ukers behandling av daglig iTBS ved 75 % (iTBS75) og 120 % (iTBS120) rMT sammenlignet med sham iTBS (SiTBS). Valget om å sammenligne SiTBS med iTBS75 og iTBS120 er basert på følgende betraktninger: SiTBS vil avsløre placebo antidepressive effekter og fungerer som en kontrollbetingelse. iTBS75 er valgt fordi iTBS ved 80 % aMT viser signifikante eksitatoriske effekter av den motoriske cortex og tilsvarer omtrent 70 % rMT. Imidlertid er avstanden fra spolen til motorbarken i gjennomsnitt 12,7 mm, mens avstanden til den dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC) er omtrent 14,4 mm. Derfor tilsvarer en hvilende motorterskel på 70 % ved den motoriske cortex til en avstandsjustert rMT på omtrent 75 % ved DLPFC. Til slutt er iTBS120 valgt da det er standard stimuleringsintensitet i nåværende iTBS-forsøk for depresjon.

Vår foreslåtte studie vil belyse den potensielle antidepressive effekten av iTBS-behandling ved en mye lavere stimuleringsintensitet enn den som for tiden er ansatt av de fleste sentre og godkjent i USA. Derfor har vår studie et stort potensial for å bane vei for å etablere et behandlingsregime med økt etterlevelse og lavere uttaksrater.

Mål og hypoteser som skal testes:

Denne randomiserte, multisenter, trippelarmede, kontrollerte kliniske studien tar sikte på å sammenligne effekten av SiTBS med iTBS75 og iTBS120 etter fire ukers daglige behandlinger hos pasienter med MDD. Vi antar at iTBS75 vil være mer effektivt for å redusere depressive symptomer sammenlignet med SiTBS og iTBS120. Mer spesifikt, (1) antar vi at responsraten, definert som en reduksjon av Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS)-score til ≤50 % av baseline-verdiene etter behandling er signifikant høyere for iTBS75, sammenlignet med falsk stimulering og iTBS120 (primær hypotese). I en sekundæranalyse vil vi teste hypotesen om at (2) remisjonsraten, definert som en endelig MADRS-score på ≤8, i løpet av fire ukers behandling er signifikant høyere for iTBS75, sammenlignet med de to andre armene. Tilsvarende antar vi at økningen av (3) subjektiv stemning og (4) lykke, vurdert ved bruk av henholdsvis PHQ-9 og SHS, er betydelig høyere for iTBS75, sammenlignet med de to andre armene. Til slutt antar vi at (5) iTBS75 er mer tolerabel enn iTBS120, som indikert av en lavere rapportert smertefølelse under iTBS75 sammenlignet med iTBS120.