En explorativ klinisk studie av GC012F-injektion för behandling av refraktär generaliserad myasthenia gravis (gMG)

Inklusionskriterier:

1. Försökspersoner eller hans/hennes juridiska ombud/vårdnadshavare undertecknar frivilligt ICF och vill och kan följa proceduren i denna studie.
2. Ålder ≥18 år, ingen könsbegränsning;
3. Patienter med bekräftad refraktär GMG, och den kliniska klassificeringen är IIa-IVb (inklusive IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa och IVb) vid screening;
4. Patienter vars MG-ADL-poäng är 5 eller mer och andelen ögonsymtom är mindre än 50 % av den totala poängen;
5. Patienter med dålig effekt av konventionell behandling och/eller ingen effektiv behandling innebär återfall eller exacerbation trots konventionella hormon, immunsuppressiva medel (t.ex. azatioprin, mykofenolatmofetil, takrolimus, cyklosporin A, cyklofosfamid, etc.), eller rituximabbehandling;
6. Patienter som tar kortikosteroider, dosen av prednison bör inte överstiga 20 mg/d (eller inte mer än en ekvivalent dos av en annan kortikosteroid) under de 3 veckorna före aferes, och dosen eskaleras inte under 3 veckor före aferes, dosen ändras inte inom 4 veckor före infusion;
7. Patienter med positiva MG-specifika autoantikroppar under screeningsperioden: acetylkolinreceptorautoantikropp (anti-AChR) titer eller muskelspecifik tyrosinkinas autoantikropp (anti-MuSK) eller lågdensitet lipoproteinreceptorassocierad protein 4 autoantikropp (anti-LRP4) eller anti-acetylkolinreceptorklusterantikropp måste vara högre än den övre gränsen för laboratoriereferensnormalvärdet;
8. Förväntad livslängd ≥3 månader;

9. Resultaten av laboratorietester under screeningsperioden ska uppfylla alla följande kriterier:

   1. Neu ≥1,0 ​​x 109/L; Hb >8,0 g/dL; PLT ≥50 × 109/L;
   2. ALT ≤3 × ULN; AST ≤3 × ULN; TBIL <2 × ULN (DBIL ≤1,5 ​​× ULN för patienter med Gilberts syndrom)
   3. Kreatininclearance (19.3 Bilaga 3) ≥30 ml/min;
   4. APTT ≤1,5 ​​× ULN, PT ≤1,5 ​​× ULN;
   5. LVEF ≥50 % baserat på ekokardiografi, inga fynd av perikardiell effusion.

10. Kvinnor i fertil ålder bör:

    1. Ha ett negativt serum β humant koriongonadotropin (β-hCG) graviditetstest bekräftat av utredare under screeningsperioden;
    2. Kom överens om att undvika amning under studieperioden till minst 1 år efter infusionen av GC012F-injektion eller tills två på varandra följande flödescytometritester visar frånvaro av CAR-T-celler (beroende på vilket som inträffar senare).
11. Alla manliga försökspersoner som har sexuella partners och kvinnliga försökspersoner med fertil ålder ska gå med på att använda effektiva preventivmedel (t. p-piller, intrauterin enhet eller kondomer) från att screeningen startar till minst 1 år efter GC012F injektionsinfusion eller tills två på varandra följande flödescytometritester visar frånvaron av CAR-T-celler (beroende på vilket som inträffar senare). Manliga försökspersoner måste gå med på att använda kondom under sexuell kontakt med gravida kvinnor eller kvinnor med fertilitet i minst 1 år efter infusionen av GC012F-injektion, även om en framgångsrik vasektomi har utförts;
12. Venös tillgång tillgänglig för blodinsamling och inga kontraindikationer för leukaferes.

exklusions kriterier:

1. Försökspersoner har en historia av allvarlig överkänslighet eller allergi;
2. Eventuella kontraindikationer för fludarabin, cyklofosfamid och någon komponent i undersökningsprodukten;

3. Personer med någon av följande hjärtsjukdomar:

   1. Kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV);
   2. Upplevt hjärtinfarkt eller genomgått kranskärlsbypasstransplantation (CABG) inom 6 månader före screeningperioden;
   3. Kliniskt signifikanta ventrikulära arytmier eller en historia av oförklarlig synkope som inte beror på vasovagal reaktion eller uttorkning; eller ett QTc-intervall >480 ms under screening;
   4. Historik av svår icke-ischemisk kardiomyopati.
4. Åtföljs av andra okontrollerade maligniteter. Patienter med följande tillstånd bör uteslutas: tumörer i tidigt stadium som har fått radikal behandling (carcinom in situ eller grad 1 tumörer, eller icke-ulcererat primärt melanom med ett djup <1 mm och utan inblandning av lymfkörtlar), basalcellshud cancer, skivepitelcancer i huden, livmoderhalscancer in situ eller bröstcancer in situ som har fått potentiell radikal behandling;

5. Allvarliga underliggande medicinska tillstånd, såsom:

   1. Svamp-, bakterie-, virus- eller andra infektioner eller misstänkta svamp-, bakterie-, virus- eller andra infektioner som inte kan kontrolleras eller kräver allmän intravenös administrering;
   2. Signifikanta kliniska bevis på demens eller mentala statusförändringar;
   3. Historik om något centralt nervsystem (CNS) eller neurodegenerativa sjukdomar (t.ex. epilepsi, kramper, förlamning, afasi, stroke, allvarlig hjärnskada, demens, Parkinsons sjukdom, psykiatriska störningar).

6. Positiva resultat i något av följande test:

   1. HIV-antikropp positiv;
   2. HBsAg positiv; eller HBcAb-positiv och HBV-DNA över den nedre detektionsgränsen för analysmetoden;
   3. HCV-antikroppspositiv med HCV-RNA över analysmetodens nedre detektionsgräns; eller känd historia av hepatit C utan avslutad antiviral behandling i ≥24 veckor;
   4. Syfilisantikropp positiv.
7. Fick behandling med icke-hormonella immunsuppressiva medel inom 3 veckor före aferes;
8. Större operation inom 2 veckor före leukaferes eller operationsplan under studien (förutom för lokalbedövning, men inte utförd inom 2 veckor efter infusion);
9. Mottagande av ett levande försvagat vaccin inom 4 veckor före leukaferes;
10. Intravenös injektion av immunglobuliner eller terapi av plasmautbyte (PE);
11. Mottagande av andra biologiska läkemedel för MG inom 3 veckor före aferes eller inom 8 veckor före infusion;
12. Deltagande i någon annan klinisk prövning inom 4 veckor före undertecknandet av ICF, eller datumet för undertecknandet av ICF fortfarande inom 5 halveringstider av läkemedlet från den sista dosen i den senaste kliniska prövningen (beroende på vilket som är längre);
13. Tymektomi inom 12 månader före ICF-signering;
14. Gravida kvinnor eller ammande kvinnor som inte går med på att avstå från att amma, män och kvinnor som har en fertilitetsplan under deltagande i denna studie eller inom 1 år efter att de fått studiebehandling;
15. Varje situation som kan hindra försökspersoners deltagande i hela försöket eller förvirra resultaten, eller någon situation där utredarna anser att deltagande i denna studie inte är i försökspersonens bästa.