Feltáró klinikai vizsgálat a GC012F injekcióról a refrakter generalizált myasthenia gravis kezelésére

Bevételi kritériumok:

1. Az alany vagy törvényes meghatalmazottja/gondviselője önkéntesen aláírja az ICF-et, és hajlandó és képes követni a jelen tanulmányban leírt eljárást.
2. 18 évesnél idősebb, nemi korlátozás nélkül;
3. Megerősített refrakter GMG-ben szenvedő betegek, akiknek klinikai besorolása IIa-IVb (beleértve a IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa és IVb) szűrést;
4. Azok a betegek, akiknél az MG-ADL pontszám 5 vagy több, és a szemtünetek aránya az összpontszámban kevesebb, mint 50%;
5. Azoknál a betegeknél, akiknél a hagyományos kezelés nem hatékony és/vagy nincs hatékony kezelés, a hagyományos hormon-, immunszuppresszáns (pl. azatioprin, mikofenolát-mofetil, takrolimusz, ciklosporin A, ciklofoszfamid stb.) vagy rituximab-kezelés ellenére visszaesést vagy exacerbációt jelent;
6. Azoknál a betegeknél, akik kortikoszteroidokat szednek, a prednizon adagja nem haladhatja meg a 20 mg/nap-ot (vagy legfeljebb egy másik kortikoszteroid ekvivalens adagját) az aferézist megelőző 3 hét során, és az adagot nem emelik az aferézist megelőző 3 hét során, az adagot nem változtatják az infúziót megelőző 4 héten belül;
7. Pozitív MG-specifikus autoantitesttel rendelkező betegek a szűrési időszakban: acetilkolin receptor autoantitest (anti-AChR) titer vagy izomspecifikus tirozin kináz autoantitest (anti-MuSK) vagy alacsony sűrűségű lipoprotein receptorhoz kapcsolódó protein 4 autoantitest (anti-LRP4) ill. az anti-acetilkolin receptor klaszter antitestnek magasabbnak kell lennie a laboratóriumi referencia normálérték felső határánál;
8. Várható élettartam ≥3 hónap;

9. A szűrési időszakban a laboratóriumi vizsgálatok eredményeinek meg kell felelniük az alábbi kritériumoknak:

   1. Neu ≥1,0 ​​× 109/L; Hb ≥8,0 g/dl; PLT ≥50 × 109/L;
   2. ALT ≤3 × ULN; AST ≤3 × ULN; TBIL <2 × ULN (DBIL ≤1,5 ​​× ULN Gilbert-szindrómás betegeknél)
   3. Kreatinin-clearance (19.3 3. függelék) ≥30 ml/perc;
   4. APTT ≤1,5 ​​× ULN, PT ≤1,5 ​​× ULN;
   5. LVEF ≥50% echokardiográfia alapján, szívburok effúziót nem találtak.

10. A fogamzóképes korú nőknek:

    1. Negatív β humán koriongonadotropin (β-hCG) szérum terhességi tesztet kell igazolni a vizsgálók által a szűrési időszak alatt;
    2. Fogadja el, hogy a vizsgálati időszak alatt kerülje a szoptatást a GC012F injekció beadása után legalább 1 évig, vagy amíg két egymást követő áramlási citometriai teszt nem mutatja a CAR-T sejtek hiányát (amelyik később következik be).
11. Minden olyan férfi alanynak, akinek szexuális partnere van, és fogamzóképes női alanynak, bele kell egyeznie, hogy hatékony fogamzásgátló módszert alkalmaz (pl. orális fogamzásgátló tabletta, méhen belüli eszköz vagy óvszer) a szűréstől kezdve a GC012F injekció beadása után legalább 1 évig, vagy addig, amíg két egymást követő áramlási citometriai teszt nem mutatja a CAR-T sejtek hiányát (amelyik később következik be). A férfiaknak vállalniuk kell, hogy a GC012F injekció beadása után legalább 1 évig óvszert használnak szexuális érintkezés során terhes nőkkel vagy termékeny nőkkel, még akkor is, ha sikeres vazektómia történt;
12. Vénás hozzáférés áll rendelkezésre a vérvételhez, és nincs ellenjavallat a leukaferézishez.

kizárási kritériumok:

1. Az alanyok kórtörténetében súlyos túlérzékenység vagy allergia szerepel;
2. Bármilyen ellenjavallat a fludarabin, a ciklofoszfamid és a vizsgálati készítmény bármely összetevője esetén;

3. Az alábbi szívbetegségek bármelyikében szenvedő alanyok:

   1. Pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztály);
   2. Szívinfarktuson vagy koszorúér bypass grafton (CABG) esett át a szűrési időszakot megelőző 6 hónapon belül;
   3. Klinikailag jelentős kamrai aritmiák vagy a kórtörténetben előforduló, megmagyarázhatatlan ájulás, amely nem a vasovagális reakció vagy a kiszáradás miatt következett be; vagy a QTc intervallum >480 ms a szűrés során;
   4. Súlyos nem ischaemiás cardiomyopathia anamnézisében.
4. Más ellenőrizetlen rosszindulatú daganatok kíséretében. Ki kell zárni az alábbi állapotokkal rendelkező alanyokat: korai stádiumú daganatok, amelyek radikális kezelésben részesültek (carcinoma in situ vagy 1. fokozatú daganatok, vagy nem fekélyes primer melanoma, amelynek mélysége <1 mm és nincs érintett nyirokcsomó), bazális sejtes bőr rák, bőrlaphámrák, méhnyakrák in situ vagy emlőrák in situ, amely potenciálisan radikális kezelésben részesült;

5. Súlyos alapbetegségek, például:

   1. Gombás, bakteriális, vírusos vagy egyéb fertőzések vagy feltételezett gombás, bakteriális, vírusos vagy egyéb fertőzések, amelyek nem kontrollálhatók vagy általános intravénás beadást igényelnek;
   2. A demencia vagy a mentális állapot megváltozásának jelentős klinikai bizonyítéka;
   3. Bármilyen központi idegrendszeri (CNS) vagy neurodegeneratív betegség anamnézisében (pl. epilepszia, görcsrohamok, bénulás, afázia, szélütés, súlyos agysérülés, demencia, Parkinson-kór, pszichiátriai rendellenességek).

6. Pozitív eredmények a következő tesztek bármelyikében:

   1. HIV antitest pozitív;
   2. HBsAg pozitív; vagy HBcAb pozitív és HBV-DNS az analitikai módszer alsó kimutatási határa felett;
   3. HCV antitest pozitív, HCV RNS-sel az elemzési módszer alsó kimutatási határa felett; vagy az anamnézisben szereplő hepatitis C vírusellenes terápia befejezése nélkül ≥24 hétig;
   4. Szifilisz antitest pozitív.
7. nem hormonális immunszuppresszáns terápiában részesült az aferézist megelőző 3 héten belül;
8. Nagy műtét a leukaferézist megelőző 2 héten belül vagy a műtéti terv a vizsgálat során (kivéve a helyi érzéstelenítéses műtétet, de az infúziót követő 2 héten belül nem);
9. Élő attenuált vakcina kézhezvétele a leukaferézist megelőző 4 héten belül;
10. Immunglobulinok intravénás injekciója vagy plazmacsere (PE) terápia;
11. Egyéb biológiai szerek átvétele MG-hez az aferézist megelőző 3 héten belül vagy az infúziót megelőző 8 héten belül;
12. Részvétel bármely más klinikai vizsgálatban az ICF aláírását megelőző 4 héten belül, vagy az ICF aláírásának dátuma, amely még a gyógyszer 5 felezési idején belül van az utolsó klinikai vizsgálat utolsó adagjától számítva (amelyik hosszabb);
13. Thymectomia az ICF aláírását megelőző 12 hónapon belül;
14. Terhes nők vagy szoptató nők, akik nem vállalják, hogy tartózkodnak a szoptatástól, férfiak és nők, akiknek termékenységi terve van a vizsgálatban való részvétel során vagy a vizsgálati kezelést követő 1 éven belül;
15. Bármilyen helyzet, amely akadályozhatja az alanyok részvételét a teljes vizsgálatban, vagy összezavarhatja az eredményeket, vagy olyan helyzet, amelyben a vizsgálók úgy vélik, hogy a vizsgálatban való részvétel nem szolgálja az alany legjobb érdekeit.