Um estudo clínico exploratório de injeção de GC012F para o tratamento de miastenia gravis generalizada refratária (gMG)

Critério de inclusão:

1. Sujeitos ou seu procurador/responsável legal assinando voluntariamente o TCLE, e dispostos e capazes de seguir o procedimento neste estudo.
2. Idade ≥18 anos, sem limitação de sexo;
3. Pacientes com GMG refratária confirmada e a classificação clínica é IIa-IVb (incluindo IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa e IVb) na triagem;
4. Pacientes cujo escore MG-ADL é 5 ou mais e a proporção de sintomas oculares é inferior a 50% no escore total;
5. Pacientes com baixa eficácia do tratamento convencional e/ou nenhum tratamento eficaz significam recidiva ou exacerbação apesar do tratamento hormonal convencional, imunossupressor (por exemplo, azatioprina, micofenolato mofetil, tacrolimus, ciclosporina A, ciclofosfamida, etc.) ou rituximabe;
6. Pacientes que estão tomando corticosteróides, a dose de prednisona não deve exceder 20 mg/d (ou não mais do que uma dose equivalente de outro corticosteróide) durante as 3 semanas anteriores à aférese, e a dose não deve ser aumentada durante 3 semanas antes da aférese, a dose não é alterada nas 4 semanas anteriores à infusão;
7. Pacientes com autoanticorpos específicos para MG positivos no período de triagem: título de autoanticorpo para receptor de acetilcolina (anti-AChR) ou autoanticorpo tirosina quinase músculo-específico (anti-MuSK) ou autoanticorpo proteína 4 associada ao receptor de lipoproteína de baixa densidade (anti-LRP4) ou o anticorpo cluster do receptor anti-acetilcolina deve ser superior ao limite superior do valor normal de referência laboratorial;
8. Expectativa de vida ≥3 meses;

9. Os resultados dos testes laboratoriais durante o período de triagem devem atender a todos os seguintes critérios:

   1. Neu ≥1,0 ​​× 109/L; Hb ≥8,0 g/dL; PLT ≥50 × 109/L;
   2. ALT ≤3 × LSN; AST ≤3 × LSN; TBIL <2 × LSN (DBIL ≤1,5 ​​× LSN para indivíduos com síndrome de Gilbert)
   3. Clearance de creatinina (19.3 Apêndice 3) ≥30 mL/min;
   4. APTT ≤1,5 ​​× LSN, PT ≤1,5 ​​× LSN;
   5. FEVE ≥50% com base na ecocardiografia, sem achados de derrame pericárdico.

10. As mulheres em idade fértil devem:

    1. Ter um teste de gravidez de β gonadotrofina coriônica humana (β-hCG) sérico negativo confirmado pelos investigadores durante o período de triagem;
    2. Concorde em evitar a amamentação durante o período do estudo até pelo menos 1 ano após a infusão da injeção de GC012F ou até que dois testes consecutivos de citometria de fluxo mostrem a ausência de células CAR-T (o que ocorrer depois).
11. Qualquer sujeito do sexo masculino que tenha parceiros sexuais e do sexo feminino com potencial para engravidar deverá concordar em tomar métodos contraceptivos eficazes (por exemplo, pílulas anticoncepcionais orais, dispositivo intrauterino ou preservativos) desde o início da triagem até pelo menos 1 ano após a infusão da injeção de GC012F ou até que dois testes consecutivos de citometria de fluxo mostrem a ausência de células CAR-T (o que ocorrer mais tarde). Os indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar preservativos durante o contato sexual com mulheres grávidas ou mulheres com fertilidade por pelo menos 1 ano após a infusão da injeção de GC012F, mesmo que uma vasectomia bem-sucedida tenha sido realizada;
12. Acesso venoso disponível para coleta de sangue e sem contraindicações para leucaferese.

critério de exclusão:

1. Os indivíduos têm histórico de hipersensibilidade ou alergia grave;
2. Qualquer contra-indicação para fludarabina, ciclofosfamida e qualquer componente do produto sob investigação;

3. Indivíduos com qualquer uma das seguintes doenças cardíacas:

   1. Insuficiência cardíaca congestiva (Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA);
   2. Sofreu infarto do miocárdio ou foi submetido a cirurgia de revascularização miocárdica (CRM) nos 6 meses anteriores ao período de triagem;
   3. Arritmias ventriculares clinicamente significativas ou história de síncope inexplicável não causada por reação vasovagal ou desidratação; ou um intervalo QTc >480 ms durante a triagem;
   4. História de cardiomiopatia não isquêmica grave.
4. Acompanhado por outras doenças malignas não controladas. Devem ser excluídos indivíduos com as seguintes condições: tumores em estágio inicial que receberam tratamento radical (carcinoma in situ ou tumores de grau 1, ou melanoma primário não ulcerado com profundidade <1 mm e sem envolvimento de gânglios linfáticos), pele basocelular câncer, carcinoma de células escamosas da pele, carcinoma cervical in situ ou câncer de mama in situ que recebeu potencial tratamento radical;

5. Condições médicas subjacentes graves, como:

   1. Infecções fúngicas, bacterianas, virais ou outras ou suspeitas de infecções fúngicas, bacterianas, virais ou outras que não podem ser controladas ou requerem administração intravenosa geral;
   2. Evidência clínica significativa de demência ou alterações do estado mental;
   3. História de qualquer doença do sistema nervoso central (SNC) ou neurodegenerativa (por exemplo, epilepsia, convulsões, paralisia, afasia, acidente vascular cerebral, lesão cerebral grave, demência, doença de Parkinson, distúrbios psiquiátricos).

6. Resultados positivos em qualquer um dos seguintes testes:

   1. Anticorpo HIV positivo;
   2. HBsAg positivo; ou HBcAb positivo e HBV-DNA acima do limite inferior de detecção do método analítico;
   3. Anticorpo HCV positivo com RNA HCV acima do limite inferior de detecção do método de análise; ou história conhecida de hepatite C sem conclusão da terapia antiviral por ≥24 semanas;
   4. Anticorpo para sífilis positivo.
7. Recebeu terapia com imunossupressores não hormonais nas 3 semanas anteriores à aférese;
8. Cirurgia de grande porte nas 2 semanas anteriores à leucaferese ou plano cirúrgico durante o estudo (exceto para cirurgia com anestesia local, mas não realizada nas 2 semanas após a infusão);
9. Recebimento de vacina viva atenuada nas 4 semanas anteriores à leucaferese;
10. Injeção intravenosa de imunoglobulinas ou terapia de plasmaférese (PE);
11. Recebimento de outros produtos biológicos para MG nas 3 semanas anteriores à aférese ou nas 8 semanas anteriores à infusão;
12. Participação em qualquer outro ensaio clínico dentro de 4 semanas antes da assinatura do TCLE, ou na data de assinatura do TCLE ainda dentro de 5 meias-vidas do medicamento a partir da última dose no último ensaio clínico (o que for mais longo);
13. Timectomia nos 12 meses anteriores à assinatura da CIF;
14. Mulheres grávidas ou lactantes que não concordam em se abster de amamentar, homens e mulheres que tenham um plano de fertilidade durante a participação neste estudo ou dentro de 1 ano após receberem o tratamento do estudo;
15. Qualquer situação que possa impedir a participação dos sujeitos em todo o ensaio ou confundir os resultados, ou qualquer situação em que os investigadores acreditem que a participação neste estudo não é do interesse do sujeito.