Tutkiva kliininen tutkimus GC012F-injektiosta tulenkestävän yleistyneen myasthenia graviksen hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

1. Tutkittavat tai hänen laillinen edustajansa/huoltajansa allekirjoittavat vapaaehtoisesti ICF:n ja ovat halukkaita ja kykeneviä noudattamaan tässä tutkimuksessa esitettyä menettelyä.
2. Ikä ≥ 18 vuotta vanha, ei sukupuolirajoituksia;
3. Potilaat, joilla on vahvistettu refraktorinen GMG ja kliininen luokitus on IIa-IVb (mukaan lukien IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa ja IVb) seulonnassa;
4. Potilaat, joiden MG-ADL-pistemäärä on 5 tai enemmän ja silmäoireiden osuus on alle 50 % kokonaispistemäärästä;
5. Potilaat, joilla tavanomaisen hoidon tehokkuus on heikko ja/tai hoito puuttuu, tarkoittaa uusiutumista tai pahenemista tavanomaisesta hormoni-, immunosuppressantti- (esim. atsatiopriini, mykofenolaattimofetiili, takrolimuusi, syklosporiini A, syklofosfamidi jne.) tai rituksimabihoidosta huolimatta;
6. Potilaille, jotka käyttävät kortikosteroideja, prednisonin annos ei saa ylittää 20 mg/d (tai enintään vastaava annos toista kortikosteroidia) kolmen viikon aikana ennen afereesia, eikä annosta nosteta kolmen viikon aikana ennen afereesia, annosta ei muuteta 4 viikon aikana ennen infuusiota;
7. Potilaat, joilla on positiivisia MG-spesifisiä autovasta-aineita seulontajaksolla: asetyylikoliinireseptorin autovasta-aine (anti-AChR) tiitteri tai lihasspesifinen tyrosiinikinaasi-autovasta-aine (anti-MuSK) tai matalatiheyksinen lipoproteiinireseptoriin liittyvä proteiini 4 -autovasta-aine (anti-LRP4) tai asetyylikoliinireseptoriklusterin vasta-aineen on oltava korkeampi kuin laboratorion viitenormaaliarvon yläraja;
8. elinajanodote ≥3 kuukautta;

9. Seulontajakson aikana saatujen laboratoriotestien tulosten on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit:

   1. Neu ≥ 1,0 × 109/L; Hb ≥ 8,0 g/dl; PLT ≥50 × 109/L;
   2. ALT ≤3 × ULN; AST ≤3 × ULN; TBIL < 2 × ULN (DBIL ≤ 1,5 × ULN henkilöillä, joilla on Gilbertin oireyhtymä)
   3. Kreatiniinipuhdistuma (19.3, liite 3) ≥30 ml/min;
   4. APTT ≤ 1,5 × ULN, PT ≤ 1,5 × ULN;
   5. LVEF ≥50 % perustuen kaikukardiografiaan, sydänpussin effuusiota ei havaittu.

10. Hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee:

    1. Negatiivinen seerumin β ihmisen koriongonadotropiinin (β-hCG) raskaustesti on vahvistettava tutkijoilta seulontajakson aikana;
    2. Sitoudu välttämään imetystä tutkimusjakson aikana vähintään 1 vuoden ajan GC012F-injektion infuusion jälkeen tai kunnes kaksi peräkkäistä virtaussytometriatutkimusta osoittaa CAR-T-solujen puuttumisen (kumpi tapahtuu myöhemmin).
11. Miesten, joilla on seksikumppaneita, ja naispuolisten koehenkilöiden, jotka voivat tulla raskaaksi, tulee suostua käyttämään tehokkaita ehkäisymenetelmiä (esim. ehkäisypillereitä, kohdunsisäisiä välineitä tai kondomeja) seulonnasta alkaen vähintään 1 vuoden kuluttua GC012F-injektiosta tai kunnes kaksi peräkkäistä virtaussytometriatestiä osoittavat CAR-T-solujen puuttumisen (kumpi tapahtuu myöhemmin). Miesten on suostuttava käyttämään kondomia seksikontaktissa raskaana olevien naisten tai hedelmällisyyden omaavien naisten kanssa vähintään 1 vuoden ajan GC012F-injektion infuusion jälkeen, vaikka vasektomia olisi onnistunut;
12. Verenottoa varten käytettävissä laskimo, eikä leukafereesille ole vasta-aiheita.

poissulkemiskriteerit:

1. Koehenkilöillä on aiemmin ollut vakava yliherkkyys tai allergia;
2. fludarabiinin, syklofosfamidin ja minkä tahansa tutkimustuotteen komponentin vasta-aiheet;

3. Potilaat, joilla on jokin seuraavista sydänsairauksista:

   1. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin (NYHA) luokka III tai IV);
   2. kokenut sydäninfarktin tai jolle on tehty sepelvaltimon ohitusleikkaus (CABG) 6 kuukauden sisällä ennen seulontajaksoa;
   3. Kliinisesti merkittävät kammiorytmihäiriöt tai aiempi selittämätön pyörtyminen, joka ei johdu vasovagaalisesta reaktiosta tai kuivumisesta; tai QTc-väli > 480 ms seulonnan aikana;
   4. Aiempi vakava ei-iskeeminen kardiomyopatia.
4. Mukana muita hallitsemattomia pahanlaatuisia kasvaimia. Potilaat, joilla on seuraavat sairaudet, tulee sulkea pois: varhaisen vaiheen kasvaimet, jotka on saanut radikaalia hoitoa (karsinooma in situ tai asteen 1 kasvaimet tai haavaumaton primaarinen melanooma, jonka syvyys on alle 1 mm ja jossa ei ole imusolmukkeita), tyvisoluiho syöpä, ihon okasolusyöpä, kohdunkaulan karsinooma in situ tai rintasyöpä in situ, joka on saanut mahdollisesti radikaalia hoitoa;

5. Vakavat taustalla olevat sairaudet, kuten:

   1. Sieni-, bakteeri-, virus- tai muut infektiot tai epäillyt sieni-, bakteeri-, virus- tai muut infektiot, joita ei voida hallita tai jotka vaativat yleistä suonensisäistä antoa;
   2. Merkittäviä kliinisiä todisteita dementiasta tai henkisen tilan muutoksista;
   3. Aiemmin keskushermoston (CNS) tai hermostoa rappeuttavat sairaudet (esim. epilepsia, kohtaukset, halvaus, afasia, aivohalvaus, vakava aivovaurio, dementia, Parkinsonin tauti, psykiatriset häiriöt).

6. Positiiviset tulokset missä tahansa seuraavista testeistä:

   1. HIV-vasta-ainepositiivinen;
   2. HBsAg-positiivinen; tai HBcAb-positiivinen ja HBV-DNA yli analyysimenetelmän alarajan;
   3. HCV-vasta-ainepositiivinen HCV-RNA:lla analyysimenetelmän alarajan yläpuolella; tai tiedossa hepatiitti C ilman antiviraalista hoitoa ≥ 24 viikon ajan;
   4. Syfilis-vasta-aine positiivinen.
7. Ei-hormonaalisten immunosuppressanttien hoito 3 viikon sisällä ennen afereesia;
8. Suuri leikkaus 2 viikon sisällä ennen leukafereesia tai leikkaussuunnitelmaa tutkimuksen aikana (paitsi paikallispuudutusleikkaus, mutta ei tehty 2 viikon sisällä infuusion jälkeen);
9. Elävästi heikennetyn rokotteen vastaanotto 4 viikon sisällä ennen leukafereesia;
10. Immunoglobuliinien suonensisäinen injektio tai plasmanvaihtohoito (PE);
11. Muiden biologisten MG-lääkkeiden vastaanottaminen 3 viikon sisällä ennen afereesia tai 8 viikon sisällä ennen infuusiota;
12. Osallistuminen mihin tahansa muuhun kliiniseen tutkimukseen 4 viikon sisällä ennen ICF:n allekirjoittamista tai ICF:n allekirjoituspäivää, joka on vielä viiden lääkkeen puoliintumisajan sisällä viimeisen kliinisen tutkimuksen viimeisestä annoksesta (sen mukaan kumpi on pidempi);
13. Themektomia 12 kuukauden sisällä ennen ICF:n allekirjoittamista;
14. Raskaana olevat tai imettävät naiset, jotka eivät suostu pidättäytymään imettämisestä, miehet ja naiset, joilla on hedelmällisyyssuunnitelma osallistuessaan tähän tutkimukseen tai vuoden kuluessa tutkimushoidon saamisesta;
15. Mikä tahansa tilanne, joka voi haitata koehenkilöiden osallistumista koko tutkimukseen tai hämmentää tuloksia, tai mikä tahansa tilanne, jossa tutkijat uskovat, että tähän tutkimukseen osallistuminen ei ole koehenkilön edun mukaista.