Průzkumná klinická studie GC012F injekce pro léčbu refrakterní generalizované myasthenia gravis (gMG)

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty nebo jejich zákonný zástupce/zákonný zástupce dobrovolně podepisují ICF a jsou ochotné a schopné dodržet postup v této studii.
2. Věk ≥18 let, bez omezení pohlaví;
3. Pacienti s potvrzenou refrakterní GMG a klinická klasifikace je IIa-IVb (včetně IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa a IVb) ve screeningu;
4. Pacienti, jejichž skóre MG-ADL je 5 nebo více a podíl očních symptomů je nižší než 50 % v celkovém skóre;
5. Pacienti se špatnou účinností konvenční léčby a/nebo žádnou účinnou léčbou znamenají relaps nebo exacerbaci navzdory konvenční hormonální, imunosupresivní léčbě (např. azathioprin, mykofenolát mofetil, takrolimus, cyklosporin A, cyklofosfamid atd.) nebo rituximab;
6. U pacientů, kteří užívají kortikosteroidy, by dávka prednisonu neměla překročit 20 mg/den (nebo ne více než ekvivalentní dávka jiného kortikosteroidu) během 3 týdnů před aferézou a dávka se nezvyšuje během 3 týdnů před aferézou, dávka se nemění během 4 týdnů před infuzí;
7. Pacienti s pozitivními MG-specifickými autoprotilátkami ve screeningovém období: titr autoprotilátek proti acetylcholinovému receptoru (anti-AChR) nebo svalově specifické autoprotilátky proti tyrosinkináze (anti-MuSK) nebo autoprotilátky proteinu 4 asociované s lipoproteinovým receptorem s nízkou hustotou (anti-LRP4) popř. klastrová protilátka proti acetylcholinovému receptoru musí být vyšší než horní hranice laboratorní referenční normální hodnoty;
8. Očekávaná délka života ≥3 měsíce;

9. Výsledky laboratorních testů během období screeningu musí splňovat všechna následující kritéria:

   1. Neu ≥1,0 ​​x 109/l; Hb > 8,0 g/dl; PLT ≥50 × 109/l;
   2. ALT ≤ 3 × ULN; AST ≤ 3 × ULN; TBIL <2 × ULN (DBIL ≤ 1,5 × ULN pro subjekty s Gilbertovým syndromem)
   3. Clearance kreatininu (19.3 Příloha 3) ≥30 ml/min;
   4. APTT ≤ 1,5 × ULN, PT ≤ 1,5 × ULN;
   5. LVEF ≥50 % na základě echokardiografie, bez nálezu perikardiálního výpotku.

10. Ženy v plodném věku by měly:

    1. mít negativní těhotenský test na β lidský choriový gonadotropin (β-hCG) v séru potvrzený vyšetřovateli během období screeningu;
    2. Souhlasíte s tím, že se vyhnete kojení během období studie alespoň 1 rok po infuzi GC012F Injection nebo dokud dva po sobě jdoucí testy průtokové cytometrie neukážou nepřítomnost CAR-T buněk (podle toho, co nastane později).
11. Všichni muži, kteří mají sexuální partnerky a ženy s potenciálem otěhotnět, musí souhlasit s používáním účinných antikoncepčních metod (např. perorální antikoncepční pilulky, nitroděložní tělísko nebo kondomy) od screeningu počínaje alespoň 1 rok po injekční infuzi GC012F nebo dokud dva po sobě jdoucí testy průtokové cytometrie neprokážou nepřítomnost CAR-T buněk (podle toho, co nastane později). Muži musí souhlasit s používáním kondomů během sexuálního kontaktu s těhotnými ženami nebo ženami s plodností po dobu alespoň 1 roku po infuzi GC012F Injection, i když byla provedena úspěšná vasektomie;
12. Pro odběr krve je k dispozici žilní přístup a žádné kontraindikace pro leukaferézu.

kritéria vyloučení:

1. Subjekty mají v anamnéze těžkou přecitlivělost nebo alergii;
2. Jakékoli kontraindikace pro fludarabin, cyklofosfamid a kteroukoli složku hodnoceného přípravku;

3. Subjekty s některou z následujících srdečních chorob:

   1. městnavé srdeční selhání (New York Heart Association (NYHA) třída III nebo IV);
   2. prodělal infarkt myokardu nebo podstoupil bypass koronární artérie (CABG) během 6 měsíců před obdobím screeningu;
   3. Klinicky významné ventrikulární arytmie nebo nevysvětlitelná synkopa v anamnéze, která není způsobena vazovagální reakcí nebo dehydratací; nebo QTc interval >480 ms během screeningu;
   4. Těžká neischemická kardiomyopatie v anamnéze.
4. Doprovázené dalšími nekontrolovanými malignitami. Je třeba vyloučit subjekty s následujícími stavy: nádory v raném stadiu, které podstoupily radikální léčbu (karcinom in situ nebo tumory 1. stupně, nebo neulcerovaný primární melanom s hloubkou <1 mm a bez postižení lymfatických uzlin), kůže bazálních buněk rakovina, spinocelulární karcinom kůže, karcinom děložního čípku in situ nebo rakovina prsu in situ, která podstoupila potenciální radikální léčbu;

5. Závažné základní zdravotní stavy, jako jsou:

   1. Plísňové, bakteriální, virové nebo jiné infekce nebo podezření na plísňové, bakteriální, virové nebo jiné infekce, které nelze kontrolovat nebo vyžadují obecné intravenózní podání;
   2. Významné klinické známky demence nebo změn duševního stavu;
   3. Anamnéza jakéhokoli centrálního nervového systému (CNS) nebo neurodegenerativních onemocnění (např. epilepsie, záchvaty, paralýza, afázie, mrtvice, těžké poranění mozku, demence, Parkinsonova choroba, psychiatrické poruchy).

6. Pozitivní výsledky v kterémkoli z následujících testů:

   1. HIV pozitivní protilátky;
   2. HBsAg pozitivní; nebo HBcAb pozitivní a HBV-DNA nad spodní hranicí detekce analytické metody;
   3. HCV protilátka pozitivní s HCV RNA nad spodní hranicí detekce analytické metody; nebo známá anamnéza hepatitidy C bez dokončení antivirové léčby po dobu ≥ 24 týdnů;
   4. Pozitivní protilátky proti syfilis.
7. Přijatá léčba nehormonálními imunosupresivy během 3 týdnů před aferézou;
8. Velký chirurgický výkon během 2 týdnů před leukaferézou nebo plán operace během studie (s výjimkou operace v lokální anestezii, která se však neprovádí během 2 týdnů po infuzi);
9. Příjem živé atenuované vakcíny během 4 týdnů před leukaferézou;
10. Intravenózní injekce imunoglobulinů nebo terapie výměny plazmy (PE);
11. Příjem jiných biologických léků pro MG do 3 týdnů před aferézou nebo do 8 týdnů před infuzí;
12. Účast v jakékoli jiné klinické studii během 4 týdnů před podepsáním ICF nebo datum podpisu ICF stále do 5 poločasů léčiva od poslední dávky v poslední klinické studii (podle toho, co je delší);
13. Thymektomie během 12 měsíců před podpisem ICF;
14. Těhotné ženy nebo kojící ženy, které nesouhlasí s tím, že se zdrží kojení, muži a ženy, kteří mají plán fertility během účasti v této studii nebo do 1 roku po podání studijní léčby;
15. Jakákoli situace, která může bránit účasti subjektů v celé studii nebo zmást výsledky, nebo jakákoli situace, kdy se výzkumníci domnívají, že účast v této studii není v nejlepším zájmu subjektu.