Uno studio clinico esplorativo sull'iniezione GC012F per il trattamento della miastenia gravis generalizzata refrattaria

Criterio di inclusione:

1. I soggetti o il loro rappresentante legale/tutore firmano volontariamente l'ICF e sono disposti e in grado di seguire la procedura in questo studio.
2. Età ≥18 anni, nessuna limitazione di genere;
3. Pazienti con GMG refrattaria confermata e la classificazione clinica è IIa-IVb (inclusi IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa e IVb) nello screening;
4. Pazienti il ​​cui punteggio MG-ADL è pari o superiore a 5 e la percentuale di sintomi oculari è inferiore al 50% nel punteggio totale;
5. Pazienti con scarsa efficacia del trattamento convenzionale e/o nessun trattamento efficace significa recidiva o esacerbazione nonostante il trattamento con ormoni convenzionali, immunosoppressori (ad es. azatioprina, micofenolato mofetile, tacrolimus, ciclosporina A, ciclofosfamide, ecc.) o rituximab;
6. Nei pazienti che assumono corticosteroidi, la dose di prednisone non deve superare i 20 mg/die (o non più di una dose equivalente di un altro corticosteroide) durante le 3 settimane precedenti l'aferesi e la dose non deve essere aumentata durante le 3 settimane prima dell'aferesi. la dose non viene modificata nelle 4 settimane precedenti l'infusione;
7. Pazienti con autoanticorpi specifici per MG positivi nel periodo di screening: titolo di autoanticorpi contro il recettore dell'acetilcolina (anti-AChR) o autoanticorpi tirosin chinasi muscolo-specifici (anti-MuSK) o autoanticorpi contro la proteina 4 associata al recettore delle lipoproteine ​​a bassa densità (anti-LRP4) o l'anticorpo anti-cluster del recettore dell'acetilcolina deve essere superiore al limite superiore del valore normale di riferimento del laboratorio;
8. Aspettativa di vita ≥3 mesi;

9. I risultati dei test di laboratorio durante il periodo di screening devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

   1. Neu ≥1,0 ​​× 109/L; Hb ≥ 8,0 g/dl; PLT ≥50 × 109/L;
   2. ALT ≤3 × ULN; AST ≤3 × ULN; TBIL <2 × ULN (DBIL ≤1,5 ​​× ULN per soggetti con sindrome di Gilbert)
   3. Clearance della creatinina (19.3 Appendice 3) ≥ 30 ml/min;
   4. APTT ≤1,5 ​​× ULN, PT ≤1,5 ​​× ULN;
   5. LVEF ≥50% in base all'ecocardiografia, nessun riscontro di versamento pericardico.

10. Le donne in età fertile dovrebbero:

    1. Avere un test di gravidanza sierico negativo sulla gonadotropina corionica umana (β-hCG) confermato dagli investigatori durante il periodo di screening;
    2. Accettare di evitare l'allattamento al seno durante il periodo di studio fino ad almeno 1 anno dopo l'infusione di GC012F Injection o fino a quando due test consecutivi di citometria a flusso mostrano l'assenza di cellule CAR-T (a seconda di quale evento si verifica successivamente).
11. Tutti i soggetti di sesso maschile che hanno partner sessuali e i soggetti di sesso femminile in età fertile dovranno accettare di adottare metodi contraccettivi efficaci (es. pillole contraccettive orali, dispositivo intrauterino o preservativi) dallo screening iniziato fino ad almeno 1 anno dopo l'infusione di GC012F Injection o fino a quando due test consecutivi di citometria a flusso mostrano l'assenza di cellule CAR-T (a seconda di quale evento si verifica successivamente. I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare il preservativo durante i contatti sessuali con donne incinte o donne fertili per almeno 1 anno dopo l'infusione di GC012F Injection, anche se è stata eseguita con successo una vasectomia;
12. Accesso venoso disponibile per il prelievo di sangue e nessuna controindicazione per la leucaferesi.

criteri di esclusione:

1. I soggetti hanno una storia di grave ipersensibilità o allergia;
2. Qualsiasi controindicazione per fludarabina, ciclofosfamide e qualsiasi componente del prodotto sperimentale;

3. Soggetti con una delle seguenti malattie cardiache:

   1. Insufficienza cardiaca congestizia (Classe III o IV della New York Heart Association (NYHA));
   2. Ha avuto un infarto miocardico o è stato sottoposto a un bypass aortocoronarico (CABG) nei 6 mesi precedenti il ​​periodo di screening;
   3. Aritmie ventricolari clinicamente significative o storia di sincope inspiegabile non dovuta a reazione vasovagale o disidratazione; o un intervallo QTc >480 ms durante lo screening;
   4. Anamnesi di grave cardiomiopatia non ischemica.
4. Accompagnato da altre neoplasie incontrollate. Dovrebbero essere esclusi i soggetti con le seguenti condizioni: tumori in stadio iniziale che hanno ricevuto un trattamento radicale (carcinoma in situ o tumori di grado 1, o melanoma primario non ulcerato con profondità <1 mm e senza coinvolgimento dei linfonodi), pelle basocellulare cancro, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma cervicale in situ o cancro al seno in situ che ha ricevuto un potenziale trattamento radicale;

5. Gravi condizioni mediche di base, come:

   1. Infezioni fungine, batteriche, virali o di altro tipo o sospette infezioni fungine, batteriche, virali o di altro tipo che non possono essere controllate o richiedono una somministrazione endovenosa generale;
   2. Evidenza clinica significativa di demenza o cambiamenti dello stato mentale;
   3. Storia di qualsiasi sistema nervoso centrale (SNC) o malattie neurodegenerative (ad esempio epilessia, convulsioni, paralisi, afasia, ictus, gravi lesioni cerebrali, demenza, morbo di Parkinson, disturbi psichiatrici).

6. Risultati positivi in ​​uno qualsiasi dei seguenti test:

   1. Positivo agli anticorpi dell'HIV;
   2. HBsAg positivo; oppure HBcAb positivo e HBV-DNA superiore al limite inferiore di rilevazione del metodo analitico;
   3. Anticorpo HCV positivo con HCV RNA superiore al limite inferiore di rilevamento del metodo di analisi; o storia nota di epatite C senza completamento della terapia antivirale per ≥24 settimane;
   4. Positivo agli anticorpi della sifilide.
7. Ricevuta terapia con immunosoppressori non ormonali nelle 3 settimane precedenti l'aferesi;
8. Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane prima della leucaferesi o piano chirurgico durante lo studio (ad eccezione dell'intervento chirurgico in anestesia locale, ma non eseguito entro 2 settimane dopo l'infusione);
9. Ricezione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della leucaferesi;
10. Iniezione endovenosa di immunoglobuline o terapia di plasmaferesi (PE);
11. Ricezione di altri farmaci biologici per la MG entro 3 settimane prima dell'aferesi o entro 8 settimane prima dell'infusione;
12. Partecipazione a qualsiasi altro studio clinico entro 4 settimane prima della firma dell'ICF, o la data di firma dell'ICF ancora entro 5 emivite del farmaco dall'ultima dose nell'ultimo studio clinico (a seconda di quale sia il periodo più lungo);
13. Timectomia entro 12 mesi prima della firma dell'ICF;
14. Donne in gravidanza o in allattamento che non accettano di astenersi dall'allattamento al seno, uomini e donne che hanno un piano di fertilità durante la partecipazione a questo studio o entro 1 anno dopo aver ricevuto il trattamento in studio;
15. Qualsiasi situazione che possa ostacolare la partecipazione dei soggetti all'intero studio o confondere i risultati, o qualsiasi situazione in cui gli investigatori ritengono che la partecipazione a questo studio non sia nel migliore interesse del soggetto.